169534. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-szubszt 7-amino-3-metil-cef-3-ém-4-karbonsav-származékok előállítására
9 169534 10 szik. „Egy egyenértéken" 1 mól benzilpenicillánsav-szulfoxiddal elméletileg reagáló karboxil-védő reagens vagy a szilil-vegyület móljainak számát értjük. A savanhidrid-képzést és a gyűrűbővítési reakciót vízmentes iners szerves oldószerben végezzük. 5 Alkalmas oldószer az acetonitril, klórbenzol, toluol, dietilmetilszulfonamid, dimetilformamid, N,N-dimetilacetamid, 1,2-dimetoxietán, dioxán, trietilénglikol-dietiléter, tetraetilénglikol-dietiléter, nitrobenzol, benzilcianid, butilacetát, izoamilacetát, dietiloxalát, 10 anizol, benzol, széntetraklorid, dimetilszulfoxid, metiletilketon, metil- vagy etilizobutilketon és halogénalkánok, például 1,2-diklóretán, 1,1-diklóretán, 1-bróm-l-klóretán, 1,2,3-triklórpropán, metilénklorid és kloroform. Különösen előnyös oldószer a 15 dioxán. A gyűrűbővítési reakciót 50 és 160C° között, előnyösen 60 és 130C° között, és célszerűen 70 és 110 C° között végezzük. A reakcióhőmérsékletet 160 C° alatt kell tartani, hogy a bomlási termékek 20 keletkezését kiküszöböljük. Általában a reakcióhőmérséklet és a reakcióidő a dezacetoxicefalosporán-származékok jó kitermeléssel való előállításának vonatkozásában kölcsönös összefüggésben vannak: alacsonyabb hőmérsékleten a reakcióidő hosszabb 25 és magasabb hőmérsékleten a reakcióidő rövidebb, azaz 80, 90 és 100C°-on a reakcióidő arányosan 24, 10 és 6 óra lehet. A találmány egyik előnyös végrehajtási módja szerint 1 mól penicillánsav-szulfoxidhoz (például 30 benzilpenicillin-szulfoxidhoz) 1-4 mól savat, előnyösen hidrogénbromidot vagy hidrogénkloridot, 1,5 —15 mól nitrogén tartalmú bázist, előnyösen a-pikolint használunk, és a bázis mennyisége mindig feleslegben van a savhoz viszonyítva, és 35 2—4 mól N,0-bisz-(trimetilszilil)-acetamidot használunk, és a reakciót 80 és 110C° között vízmentes iners szerves oldószerben, előnyösen dioxánban végezzük. A találmány egy másik előnyös végrehajtási 40 módja szerint 1 mól penicillánsav-szulfoxidhoz 1/3-1 egyenérték acetilbromidot vagy foszfortribromidot, 1,5-15 mól nitrogén tartalmú bázist, előnyösen a-pikolint használunk, és a bázis mennyisége mindig felülmúlja a keletkező sav men- 45 nyiségét, és az alkalmazott N,0-bisz-(trimetilszilil)-acetamid vagy N,N'-bisz-(trimetilszilil)-karbamid mennyisége 1,5 — 3 mól. A gyűrűbővítési reakció befejeztével a kapott A3 -dezacetoxi-cefalosporán-származékot a reakció- 50 keverékben hidrolizájjuk, és a kapott A3 -dezacetoxi-cefalosporánsavat vagy sóját ismert módon, például extrakcióval és/vagy kristályosítással elválasztjuk. Ha a reakciót vízzel nem elegyedő szerves oldószerben végezzük, akkor a reakciókeveréket 55 lehűtés után vízzel 7 pH értéken extrahálhatjuk, amelyet például híg vizes káliumhidroxid oldattal állítunk be. A vizes oldatból szerves folyadékkal, például butilacetáttal való mosás után a A3 -dezacetoxi-cefalosporánsavat (például 7-fenilacetamido- 60 -származékot) vagy sóját a következőképpen különíthetjük el: (a) egy sav vizes oldatát hozzáadjuk, és a kivált dezacetoxi-cefalosporánsavat összegyűjtjük: 65 (b) szerves oldószerrel 4,5 pH érték alatt extraháljuk, és a kivonatot a sav kikristályosodásáig bepároljuk, (c) n-butanol hozzáadása után a vizet eltávolítjuk, és a sav káliumsóját a butanolos oldatból kikristályosítjuk, (d) szerves oldószerrel 4,5 pH érték alatt extra» háljuk, ezután hozzáadunk egy alkálisót, például káliumacetátot, vagy egy alkálisó, például kálium-2--etilhexanoát, vagy egy amin, például trietilamin vagy ciklohexilamin, szerves oldószerrel készült oldatát, és a sav kivált alkáli- vagy aminsóját összegyűjtjük, vagy (e) szerves oldószerrel 4,5 pH érték alatt extraháljuk, és a dezacetoxi-cefalosporánsavat apoláris szerves anyaggal, például dietiléterrel vagy ciklohexánnal leválasztjuk. Ha a reakciót vízzel elegyedő szerves oldószerben végezzük, akkor a A3 -dezacetoxi-cefalosporán-származékot a reakciókeveréknek vízbeöntésével és szerves oldószer hozzáadásával különítjük el. Elegendő mennyiségű víz és szerves oldószer szükséges a reakciókeveréknek két réteggé való szétválásához. A szerves réteget 7 pH értéken vízzel ismét extraháljuk, és az egyesített vizes rétegeket szerves folyadékkal, például butilacetáttal mossuk, majd a A3 -dezacetoxi-cefalosporánsav vagy sója elválasztását a fenti (a) - (e) pontokban ismertetett módon végezzük. Ugy is eljárhatunk, hogy a reakció befejeztével a szerves oldószert vákuumban elpárologtatjuk, az amorf maradékot vízzel nem elegyedő oldószerben feloldjuk, és vizet adunk hozzá. A pH értékét 7-re állítjuk, és a szerves fázist elöntjük. A vizes oldatot szerves folyadékkal mossuk, majd a fenti (a) - (e) pontokban leírt módon elválasztjuk. A reakciókeveréket keverés közben 2 pH-értékű vizes sav-oldatba is önthetjük, és a kivált dezacetoxi-cefalosporánsavat szűréssel összegyűjtjük. A találmány szerinti eljárással előállított A3 -dezacetoxi-cefalosporánsav kitermelése a reagensektől és az alkalmazott reakciókörülményéktől függ, de általában felülmúlja a 45%-ot a felhasznált penicillin-szulfoxidra számítva, és a kitermelés 70%-os is lehet vagy 90%-nál is magasabb. A találmány szerinti eljárásban kiindulási anyagként használt 6-szubsztituált aminopenicillánsav-szulfoxidokat úgy állíthatjuk elő, hogy a megfelelő 6-szubsztituált aminopenicillánsavakat ismert módon oxidálószerrel reagáltatjuk. Ebből a célból a 6-szubsztituált aminopenicillán-származékot iners szerves oldószerben vagy vízben aktív oxigént adó vegyülettel, például nátriumperjodáttal, egy peroxisawal, hidrogénperoxiddal vagy jódozóbenzollal reagáltatjuk a tiazolidin kénatomjának -SO-csoporttá való oxidálásához elegendő mennyiségben. A kapott szulfoxidot a reakciókeveréktől ismert módon könnyen elválaszthatjuk. A 6-szubsztituált aminopenicillánsav-szulfoxidok savanhidridjeit a savakból vagy sókból ismert módon állíthatjuk elő, és előnyösen a gyűrűbővítéshez használt reakcióközegben in situ állítjuk elő, például a penám szerkezet gyűrűbővítése közben keletkező víz eltávolítására dehidratálószerként használt szilícium tartalmú vegyület segítségével. 5
