169534. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-szubszt 7-amino-3-metil-cef-3-ém-4-karbonsav-származékok előállítására
3 169534 4 tési reakció után a cefalosporin termékben az észterező csoportot végül el kell távolítani, például hidrolízissel vagy katalitikus hidrogénezéssel. Ez az eljárás megkívánja a 6-amino-penicillánsav szénhidrogén-észterének kezdeti külön lépésben való kiala- 5 kítását (azaz olyan észterét, amely a karboniloxi-csoporttal a szénhidrogénhez kapcsolódik, például metil- vagy benzhidril-csoporthoz, vagy a szénatomon szubsztituált szénhidrogén-csoporthoz), szükségessé teszi legalább egy közbülső termék elkülö- 10 nítését és elválasztását, és következésképpen ilyen szempontból hátrányos. Egy új eljárást találtunk a cefalosporánsavaknak penicillánsav-szulfoxidokból történő előállítására, 15 amely feleslegessé teszi a penicillánsav-szulfoxid dekarboxilezését, és mentes az említett fogyatékosságoktól, mert lehetővé teszi az egész reakció egy lépésben és egy edényben való lefolytatását, és ez megfelelőbb, mint az eddig ismert eljárásban, és 20 közvetlenül az antibiotikus hatású A3 -cefém vegyületek jó kitermeléséhez vezet. A találmány szerinti eljárás továbbá felöleli a 6-szubsztituált amino-penicillánsav-szulfoxidok intermedier anhidridjeinek előállítását, amelyek csak víz- 25 zel is könnyen hidrolizálhatók, és A3 -dezacetoxi-cefalosporinokká (azaz olyan II képletű szerkezetekké, amelyekben a 3-helyzetű szénatomhoz metilcsoport, a 4-helyzetű szénatomhoz karboxilcsoport kapcsolódik, és a 3- és 4-szénatom között kettős 30 kötés van) való gyűrűbővítésüket sav segítségével olyan szilíciumtartalmú vegyületek jelenlétében, amelyek gyors reakcióra képesek a gyűrűbővítés során keletkező vízzel, és hidrolízisük alkalmával semleges vagy bázisos termékeket szolgáltatnak. 35 A találmány szerinti új eljárás értelmében a III általános képletű 7-szubsztituált aminodezacetoxi-cefalosporánsav-származékokat - ebben a képletben Rí a fenti jelentésű - úgy állítjuk elő, hogy 40 egy IVa általános képletű 6-acilamido-penicillánsav-szulfoxidot — ebben a képletben Rj a fenti jelentésű, és Y hidrogén- vagy alkálifématomot jelent -átalakítunk egy IVb általános képletű vegyületté - ebben a képletben ^ a fenti jelentésű, és R2 45 V, Via, VIb, VII vagy VIII általános képletű anhidrid-csoportot jelent, ahol R3, R 3 ', R 4 , R 4 ', R5 , R 5 \ R 6 és R 7 egymástól függetlenül halogénatomot jelentenek, vagy Rs és R 6 együtt oxigénvagy kénatomot jelent, vagy R3 '„ R 4 | és R s ', kevés 50 szénatomos alkilcsoportot, és R7 adott esetben egy vagy több halogénatommal szubsztituált -kevés szénatomos alkilcsoportot vagy fenilcsoportot jelent, vagy R3 , R 4 , R s , R 6 és R 7 és R 3 ', R 4 \ és R 5 ' egy IVc általános képletű 6-acilámido-2,2-dimetil- 55 1 -oxo-penám-3-karboniloxi-csoportot jelentenek, ahol Rí a fenti jelentésű, és M! bór-, alumíniumvagy foszforatomot, M2 germánium- vagy ónatomot és M3 foszfor- vagy wolframatomot jelent, vagy R2 tionil-, oxalil- vagy p-toluolszulfonil-cso- 60 portot vagy R2 hidrogénatomot vagy alkálifém-, alkáliföldfém- vagy egy amin kationját képviseli — és ezt a IVb általános képletű közbülső savanhidridet legfeljebb 160C°-on vízmentes iners szerves oldószerben, a penám-gyűrűnek A3 -cefém-gyűrűvé 65 való bővítését kiváltó vízmentes savval melegítjük olyan szilíciumtartalmú vegyület jelenlétében, amely (a) a penám-szerkezet gyűrűbővítése közben keletkező vizet olyan gyorsan köti meg, hogy a víz nem hidrolizálhatja a -COOR2 általános képletű csoportot, és (b) semleges vagy bázisos hidrolízistermékeket szolgáltat, amikor is ez a vízmentes sav elég erős ahhoz, hogy az alkalmazott reakciókörülmények között ne, vagy ne jelentős mértékben szilüeződjék, a kapott vegyületet in situ hidrolizáljuk, és az így előállított A3-7-szubsztituált aminodezacetoxi-cefalosporánsavat ilyen alakban vagy sója, például nátrium-, kálium-, kalcium- vagy aminsója alakjában elválasztjuk. A kevés szénatomos alkilcsoport 1-6 szénatomos lehet. A IVa általános képletű kiindulási vegyület karboxilcsoportjának megvédésére az V, Via és VIb, VII és VIII általános képletű csoportokat tartalmazó vegyületek alkalmasak, amelyekben az M-mel jelzett atomok szabad kötéséhez anhidrid-csoport, előnyösen halogénatom kapcsolódik. Ezek a vegyületek a 6-szubsztituált aminopenicillánsav-szulfoxiddal való reakciójuk során elősegítik a hidrogénatom szubsztitúcióját, ez a hidrogénatom a vegyület aktiváló csoportjával (pl. a halogénatommal) reagálva savat képez. Ez a sav aztán a gyűrűbővítési reakcióhoz szükséges savként szolgálhat. Az V általános képletű csoportot tartalmazó vegyületek, amelyek savszármazéknak tekinthetők, például a következők lehetnek: BC13 , BBr3 , A1C13 , AlBr3 , PC1 3 , PBr 3 , C4 H 9 BC1 2 , (C4 H 9 ) 2 BC1, (C 2 H 5 ) 2 A1C1, (C4 H 9 ) 2 A1C1, C6 H S PC1 2 , C 2 H 5 PBr 2 , C 4 H 9 PC1 2 , CH3 CH 2 C1 I I (CH2 0) 2 PC1, CHO-PC1, CHO-PC1, I / I / CH2 0 CH 2 0 C6 H 4 =(CH) 2 =PC1, CH 3 0PC1 2 , C 2 H 5 0PC1 2 , (CH3 0) 2 PC1, (C2 H 5 0) 2 PC1, (C 6 H 5 ) 2 PC1, C3 H 7 0PC1 2 , C4 H 9 0PC1 2 , C 5 H 5 0PC1 2 , C1CH2 CH 2 CH 2 0PC1 2 , C6 H S CH 2 0PC1 2 , C1CH2 CH(C1)CH 2 OPCl 2 , CH3 CH(C1)CH 2 OPCl 2 , CH3 OCH 2 CH 2 OPCl 2 és C 2 H 5 SPC1 2 . A Via és VIb általános képletű csoportot tartalmazó vegyületek, amelyek szintén savszármazéknak tekinthetők, például a következők lehetnek: CH3 \ COCl2 , CSC12 , C2 H 5 OCOBr, CHOCOC1, / C2 H 5 C6 H 5 OCOBr, C 6 H s CH 2 OCOCl, CH 3 COBr, BrCOCOBr, C6 H 5 COBr, Cl 3 CCOBr, ClaCCOCl,
