169527. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-acillureido-arilacetamido -3-tiometil-3-cefem-4-karbonsav-származékok előállítására
9 169527 10 képzett szuszpenziójához 1 ml bisz-(trimetilszilil)acetamidot adunk. Amikor a szuszpenzió homogén lesz, a keveréket 0C°-ra hűtjük és 17 ml N-(o-klórbenzoil)-N-metilkarbamoilklorid (1. példa) 2 ml száraz acetonitrilben képzett oldatát adjuk 5 hozzá cseppenként, keverés közben. A reakciókeveréket 2 óra hosszat 0 C°-on kevertetjük, majd hagyjuk szobahőmérsékletre felmelegedni. A reakcióelegyet etilacetát és viz keverékébe öntjük és a keverék pH-ját híg sósavval 2,5 értékre 10 állítjuk be. A szerves fázist elválasztjuk, vízzel és sóoldattal mossuk, majd nátriumszulfát felett szárítjuk. A száraz szerves fázis elpárologtatása után a megmaradó fehér hab 370 g terméket ad. Szilikagéles vékonyréteg kromatogram kloro- !5 form: metanollal (7:3, v : v) kifejlesztve azt mutatja, hogy a termék egynemű anyag, ultraibolya fénnyel vagy jódkamrában történő vizsgálat után. Magmágneses rezonancia spektroszkópia (60 MHz, CDC13 ): 10,0 (d, J = 6, amid), 8,0-7,2 20 (aromás, amid és sav, 12 H), 6,0-5 ,$ (m, 2H), 4,95 (d, J = 3, 1H), 4,4 (széles, 2H), 3,9 (s, 3H), 3,6 (széles, 2H) és 3,05 (s, 3H) delta. 25 3. példa 7-[a-(3-p-klórbenzoil-3-metil-l-ureido)-a-fenilacetamido]-3-(l-metil-lH-tetrazol-5-iltiometil)-3-cefem-4-karbonsav 30 előállítása. A 2. példában leírt eljárásokat és körülményeket alkalmazva, 460 mg (1 mmól) 7-(D-fenilglicilamido)-3-( 1 -metil-1 H-tetrazol-5-iItiometil)-3-cefem-4-karbon- 35 savat 8 ml acetonitrilben szuszpendálunk, amely 2 ml propilénoxidot tartalmaz, és 1 ml bisz(trimetilszilil)acetamiddal szolubilizáljuk. Az oldathoz 232 g (1 mmól), 5 ml acetonitrilben feloldott N-(p-klórbenzoü)-N-metilkarbamoi]kloridot adunk. 40 A reakcióelegyet hidegen körülbelül 2 óra hosszat kevertetjük, majd hagyjuk szobahőmérsékletre felmelegedni. A 308,6 mg terméket a 2. példában leírt módon történő extrahálás megsavanyítás és mosás után nyerjük ki. 45 A termék infravörös spektruma (KBr pellet) 1780cm_1-nél egy /J-laktám-karbonil abszorpciós csúcsot mutat. A termék etanolban készített ultraibolya abszorpciós spektrumát X max 228, e= 22,700. 50 A termék elektrometrikus titrálása (66% DMF) a C4 karbonilcsoport esetén 4,75-ös pKa értéket ad. 55 4. példa 7-[a-(3-p-klórbenzoil-3-metil-l-ureido)-a-(4-hidroxifenil)acetamido]-3-(l-metil-1 H-tetrazol-5-iltiometil)-3-cefem-4- 60 -karbonsav készítése. A 2. példában leírt oldat-körülményeket, oldószereket és reagenseket alkalmazva, 630 mg, 1 mmól 7-(4-hidroxifenüglicilamido)-3-(l-metil-lH- 65 -tetrazol-5-iltiometil)-3-cefem-4-karbonsavat 1 mmól N<-p-klórbenzoil)-N-metilkarbamoilkloriddal reagáltatunk és 327,3 mg terméket kapunk. Infravörös spektrum (KBr): 1770 cm"1 , 0-laktám-karbonil. Ultraibolya spektrum (etanol): X max 234 e = 28,000. Titrálás (66% DMF): pKa 5,15. 5. példa 7-[a-(3-p-klórbenzoil-3-metil01-ureido)-a-(4-hidroxifenil) acetamido]-3-(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-iltiometil)-3-cefem-4-karbonsav előállítása. A 2. példában leírt acilezési és kinyerési eljárásokat követve, 1,06 g (2 mmól) 7{4-hidroxifenilglicilamido)-3-(5-metil-l,3,4-tiadiazol-2-iltiometil)-3-cefem-4-karbonsavat 464 mg (2 mmól) N-(p-klórbenzoil)-N-metilkarbamoilkloriddal reagáltatunk, ekkor 708 mg terméket kapunk. Infravörös spektrum (KBr pellet): 1775 cm" 1, /Maktám-karbonil. Ultraibolya spetrum (etanol): X max 233, e = 26,500. Titrálás (66% DMF): pKa 5,1, látszólagos molekulasúly 684. 6. példa 7-[a-(3-cinnamoil-3-metil-l -ureido)-a-fenilacetamido]-3-(l -metil-1 H-tétrazol-5--iltiometil)-3-cefem-4-karbonsav előállítása. A 2. példában leírt acilezési és kinyerési eljárásokat követve, 460 mg (1 mmól) 7-fenilglicilamido-3-(l-metil-lH-tetrazol-5-iltiometil)-3-cefem-4-karbonsavat BSA-val szililezünk és — 15C°-on acetonitrilben 224 mg N-cinnamoil-N-metilkarbamoilkloriddal reagáltatunk. A hozam a termék kinyerése után 239,8 mg. Infravörös spetrum: (KBr pellet): 1770 cm" 1, 0-laktám-karbonil. Ultraibolya spektrum (etanol): X max 283, e=19,200. Titrálás (66% DMF): pKa 4,8. 7. példa 7-[a-(3-cinnamoil-3-,metil-l -ureido)-a-(4-hidroxifenil)-acetamido]-3-(l-metil-1 H-tetrazol-5-iltiometil)-3-cefem-4--karbonsav előállítása. 630 mg, 1 mmól 7-(4-hidroxifenilglicilamido)-3-^(l-metil-lH-tetrazol-5-iltiometil)-3-cefem-4-karbonsavat 2 ml propilénoxidot tartalmazó 8 ml acetonitrilben szuszpendálunk és a szuszpenziót oldás végett 1 ml bisz (trimetilszilil) acetamiddal hevítjük. Az oldatot -15Gc -ra hűtjük és 224 mg (1 mmól) 5
