169527. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-acillureido-arilacetamido -3-tiometil-3-cefem-4-karbonsav-származékok előállítására

7 169527 8 I táblázat (folytatás) N-acilureidocefalosporinok antibiotikus aktivitása [Minimális gátlókoncentráció, (mcg/ml)] 2.) A vegyületek száma 1—8-ig a I általános képletű vegyületeket fejezi ki, ahol R3 jelentése hidrogénatom, az alábbiak szerint: Szám R-C(O)R1 R2 1 cinnamoilfenil-1 -metil-lH-tetrazol-5-il-2 cinnamoü-4-hidroxifenü-1 -metil-1 H-tetrazol-5-U-3 cinnamoil-4-hidroxifenil-5-metil-l ,3,4-tiadiazol-2-il'4 2-klórbenzoilfenil 1-metil-1 H-tetrazol-5-il-5 4-klórbenzoilfenü 1 -metil-1 H-t etrazol-5 -il-6 4-klórbenzoil-4-hidroxifenil-l-metil-lH-tetrazol-5-il-7 4-klórbenzoil-4-hodroxifenü-5-metil-l ,3,4-tiadiazol-2-ü-8 acetilfenill-metil-lH-tetrazol-5-il-Előnyös N-acilureido-cefalosporin vegyületcso- 20 port az olyan I általános képletű vegyületcsoport, ahol Rí jelentése fenil-, vagy hidroxilcsoporttal szubsztituált fenilcsoport R2 jelentése a XIII vagy XIV általános képletű csoport, R3 jelentése hidrogénatom, valamint ezek gyógyászatUag használható 25 sói. Különlegesen előnyös antibiotikumcsoport az olyan I általános képletű vegyületcsoport, ahol R jelentése a III általános képletű csoport, R! jelentése fenil-, vagy hidroxilcsoporttal szubsztituált fenil- 30 csoport, R2 jelentése l-metil-lH-tetrazol-5-il csoport vagy 5-metil-l,3,4-tiadiazol-2-il csoport, és R3 jelentése hidrogénatom, valamint ezek nem toxikus, gyógyászatUag alkalmazható sói. Az utóbbi előnyös csoport reprezentánsai a kö- 35 vetkezők: 7-[a-(3-o-klórbenzoU-3-rnetü-l-ureido)-a-(4-hidroxifenU)acetamido]-3-(l-metU-lH-tetrazol-5-ütiometü)-3-cefem-4--karbonsav, 40 7-[<*-( 3-o-klórcinnamoü-3-metil-l -ureido)ö-(3-hidroxifenü)acetamido]-3-( 1 -metil--lH-tetrazol-5-iltiometil)-3-cefem-4--karbonsav, 7-[a-(3-m-nitrocinnarnoil-3-metil-l -ureido)- 45 -a-fenilacetamido]-3-(5-metü-l,3,4--tiadiazol-2-Utiometü)-3-cefem-4--karbonsav, valamint ezek gyógyászatUag alkalmazható, nem-toxikus sói. 50 Az alább következő példák a találmány szerinti eljárást Ulusztrálják anélkül hogy az eljárás alkalmazhatósága csak ezekre a példákra korlátozódna. 55 1. példa N-acU-N-metilkarbamoilkloridok előállítása. Az alább következő, az N<o-klórbenzoil)-N-me- 60 tilkarbamoüklorjd előállítására használt kísérleti eljárást követtük a többi példában használt különféle karbamoilkloridok előállításánál is. 17,5 g o-klórbenzoilklorid 100 ml száraz tetrahidrofuránban képzett oldatához amelyet 0C°-on, 65 nitrogénatmoszférában tartunk, keverés közben cseppenként 16 ml 40%-os vizes metilamint adunk. A reakcióelegyet 0,5 óra hosszat kevertetjük, miközben felmelegítjük szobahőmérsékletre. A reakcióelegyet csökkentett nyomáson szárazra pároljuk és a megmaradt nyers reakcióterméket etilacetát és víz keverékében feloldjuk. A szerves fázist elválasztjuk és egymás után 0,5 n sósavval, 0,6 m nátriumhidrogénkarbonáttal és sóoldattal mossuk. A mosott etilacetátos oldatot nátriumszulfát felett szárítjuk és szárazra pároljuk, ekkor fehér kristályos szüárd anyagként 13,3 g N-metil-o-klórbenzamidot kapunk. 8,5 g (50 mmól) N-metilamid 150 ml tetrahidrofuránban képzett oldatához, amelyet argon atmoszférában, -78 C°-on tartunk, 0,5 óra alatt 32 ml, hexánban képzett 1,6 m n-butü-litíum oldatot adunk. A keveréket 0,5 óra időtartamig -78 C°-on tartjuk, majd injekcióstűvel 100 ml olyan oldatot adunk hozzá, amely 50 ml tetrahidrofuránt és 50 ml foszgént tartalmaz és nitrogén atmoszférában, —78 C°-on van tartva. A reakcióelegyet nitrogén alatt hagyjuk lassan szobahőmérsékletre felmelegedni és a foszgén feleslegét hagyjuk elpárologni. A koncentrált reakcióelegyhez száraz benzolt adunk, amely kioldja a reakcióterméket és a benzolt dekantáljuk az oldhatatlan lítiumkloridról. A benzolos oldatot csökkentett nyomáson bepároljuk, ekkor csaknem kvantitatív kihozatallal megkapjuk a N-(o-klórbenzoii)-N-metükarbamoükloridot. Magmágneses rezonancia spektroszkópia (60MHz, kloroform): 3,40 (s, 3H) és 7,35 (s, 4H) delta. 2. példa 7-[a<3-o-klórbenzoü-3-metü-1 -ureido)a-fenüacetamido]-3-(l-metU-lH-tetrazol-5-iltiometü)-3-cefem-4-karbonsav készítése. 476 g (1 mmól) 7-(D-fenilglicilamido)-3-(l-metü-lH-tetrazol-5-iltiometil)-3-cefem-4-karbonsav 8 ml, 2 ml propioléndioxidot talmazó acetonitrüben