169527. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-acillureido-arilacetamido -3-tiometil-3-cefem-4-karbonsav-származékok előállítására
5 169527 6 metil-3-cefem-4-karbonsavakat illusztráljuk, ahol az Rt és R 2 csoportok a II általános képletre vonatkoznak. Rí fenil-4-hidroxifenil-4-hidroxifenil-3-hidroxifenilfenil-1-metil-1 H-tetrazol-5-il-1 -metil-1 H-tetrazol-5-il-5-metil-l ,3,4-tiadiazol-2-il-5-metil-l ,3,4-tiadiazol-2-il-5-n-propil-l ,3,4-tiadiazol 2-il-10 A találmány szerinti eljárás vegyületeinek jellemző előállítási eljárása a következő: 7-(D-fenilglicilamido)-3-(l-metil-lH-tetrazol-5-iltiometü)-3-cefem-4--karbonsavat acetonitrilben szuszpendálunk, amely savlekötő szerként feleslegben vett propilénoxidot tartalmaz. A kiindulási anyagot szilUezett származékként szolubilizáljuk oly módon, hogy szililező szert, például bisz (trimetilszilil) acetamidot adunk a szuszpenzióhoz, Az oldatot 0—5 C° közti hőmérsékletre hűtjük le, és egy oldatot adunk hozzá, amely acetonitrilben legalább ekvimoláris mennyiségű N-(2-klórbenzoil)-N-metilkarbamoilkloridot tartalmaz. Hidegen tartva, 2—4 óra időtartamig tartó keverés után a reakciőelegyet hagyjuk szobahőmérsékletűre felmelegedni. Ezután a reakciőelegyet csökkentett nyomáson szárazra pároljuk és a 7 -[ a-( 3 -klórbenzoil-3-metil-l -ureido)-a-fenilacetamido]-3-(l-metil-lH-tetrazol-5-iltiometil)-3-cefem-4-karbonsav terméket a maradékból etilacetáttal kiextraháljuk. A találmány szerinti eljárás I általános képletű N-acilureido-cefalosporinjait -ahol R3 jelentése hidrogénatom- illusztrálják az alább következő vegyületek: 7-[a-(3-acetil-3-metil-l-ureido)-a-fenilacetamido]-3-(l -metil-1 H-tetrazol-5 -iltiometil)-3-cefem-4-karbónsav. 7-[a-(3-benzoil-3-metil-l-ureido)-a^4-hidroxifenil)-acetamido]-3-metil-1H-tetrazol-5-iltiometil)-3-cefem-4-karbansav. 15 20 25 30 35 40 A találmány szerinti eljárás acilureido-cefalosporin antibiotikumai (I általános képletű vegyületek, Rs jelentése 2 = hidrogénatom) igen hatékonyan gátolják sokféle Gram-pozitív és Gram-negatív típusú patogén mikroorganizmus szaporodását. A találmány szerinti cefalosporin antibiotikumok előállítását megelőzően olyan cefalosporin antibiotikumok voltak ismertek, amelyek igen hatékonyak voltak Gram-pozitív mikroorganizmusokkal szemben, de csak korlátozott Gram-negatív spektrumban voltak' hatékonyak. Kiterjedt kutatásokat végeztek olyan cefalosporin antibiotikumok előállítása céljából, amelyek szélesebb Gram-negatív spektrumban aktívak. Bizonyos cefalosporinok esetében ezt el is érték, de azt találták, hogy ezek a vegyületek jelentősen veszítettek Gram-pozitív aktivitásukból. A találmány szerinti eljárás antibiotikumai kiterjesztett spektrumú cefalosporin antibiotikumoknak tekinthetők, amennyiben kiváló aktivitást mutatnak Gram-negatív mikroorganizmusok széles spektrumával szemben, és emellett megtartják nagyfokú aktivitásukat a Gram-pozitív mikroorganizmusokkal szemben is. Például, a I általános képletű vegyületek gátolják az Enterobacter, indol-pozitív és indol-negatív Proteus, Areobacter, Pseudomonas, Klebsiella, Serratia törzsek, a Streptococcus D csoport, Staphylococcus és penicillin-rézisztens Staphylococcus törzsek szaporodását. A I általános képletű cefalosporin antibiotikumok, ahol R3 jelentése hidrogénatom, sikerrel használhatók Gram-pozitív és Gram-negatív mikroorganizmusok okozta fertőzések leküzdésében. Az antibiotikumok és gyógyászatilag alkalmazható sóik a fertőzött szervezetekbe parenterálisan, így intravénásán vagy intramuszkulárisan adhatók be. Az acilureido-cefalosporinok aktivitását in vitro vizsgálati adatokkal illusztráljuk, amelyeket reprezantatív vegyületekkel, néhány Gram-negatív baktérium és Staphylococcus törzs esetében vizsgáltunk. Az adatokat standard gradiens-lemezes módszerrel kaptuk és az eredményeket a vizsgált vegyületek minimális gátlókoncentrációi megadásával, milliliterre vonatkoztatott mikrogrammban (mcg/ml) adjuk meg. I. táblázat N-acilureidocefalosporinok antibiotikus aktivitása [Minimális gátlókoncentráció, (mcg/ml)] Vizsgált organizmus1 Vizsgált vegyület száma2 3 4 5 6 Shigella sp. Escherichia coli Klebsiella pneumoniae Aerobacter aerogenes Salmonella heidelbergi Pseudomonas aeruginosa Serratia marcescens V-41 , V-32 V-84 1. A V-41, V-32 és V-84 szervezetek penicillin-rézisztens Staphylococcus törzsek. 0,6 1,0 2,0 4,0 2,0 6,0 4,0 4,0 5,0 4,0 3,5 5,8 3,5 7,0 6,3 6,5 0,6 0,6 0,2 0,7 1,0 0,7 0,6 1,0 3,0 6,8 3,5 6,8 4,0 6,8 7,0 5,5 0,6 3,5 4,0 5,0 1,0 5,5 5,0 1,0 20 40 22 17 30 72,5 30 45 1,0 5,5 5,5 5,0 6,5 16 12 40 3,0 5,0 4,0 0,9 3,0 6,5 4,0 1,0 4,0 5,0 4,5 0,9 4,0 6,5 4,0 4,5 0,5 0,9 0,5 0,4 0,5 0,8 0,6 0,5 3
