169509. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-piperazino-5-oxo 8-etil- 5,8-dihidro-pirido- [2,3-d] pirimidin-6 karbonsavak előállítására

169509 11 12 hozzáadunk 2,0 g 6-acetil-8-etil-5,8-dihidro-2-(4-metil-l-piperazinü)-5-oxo-pirido[2,3-d]pirimidint. Miután a reakciókeveréket szobahőmérsékleten 2 óra hosszat állni hagyjuk, a' melléktermékként keletkezett bromoformot kloroformos extrakcióval eltávolítjuk. A lúgos kémhatású vizes réteget ecetsavval közömbösítjük, és a kicsapódott szilárd anyagot szűrőn elválasztjuk. Híg etanolból átkristályosítva a cím szerinti vegyületet kapjuk. Olvadáspontja: 232--233°. 5. példa 8-Etfl-2-(4-metil-l-piperazinil)-5,8-dihidro-5-oxo-pirido[2,3-d]-pirimidin-6-karbonsav-etilészter 2,0 g 8-etil-2-(4-metil-l-piperazinil)-5-oxo-5,6,7,8--tetrahidro-pirido[2,3-d]pirimidin-6-karbonsav-etilészter 100 ml vízmentes benzollal készült oldatához hozzáadunk 2,8 g klóranilt (tetraklór-Mnon), és a reakciókeveréket visszafolyatás közben 30 percig melegítjük. Lehűlés után a kivált szilárd anyagot szűrőn elválasztva és dimetilformamidból átkristályosítva 2,8 g cím szerinti terméket kapunk. Olvadáspontja 146—147°. 6. példa 8-Etü-2-(4-metil-l-piperazinil)-5,8-dihidro-5-oxo-pirido[2,3-d]pirimidin-6-karbonitril 2 g 8-etil-2-(4-metil-l-piperazinil)-5-oxo-5,6,7,8--tetrahidro-pirido[2,3-d]pirimidin-6-karbonitrilt közvetlenül 220°-on 7 percig melegítünk, majd lehűlése után metanolból átkristályosítjuk 1,7 g cím szerinti terméket kapunk. Olvadáspontja 255-258°. 7. példa 8-Etil-2-(4-metil-l-piperazinil)-5,8-dihidro-5-oxo-pirido[2,3-d]pirimidin-6--karbonsav-etilészter 4,0 g 4-[N-etil-N-(2-etoxikarbonil-etil)-amino]-2-- ( 4 - m e t ü-1 -piperazinil)-pirimidin-5-karbonsav-etilészter 10 ml 1,2-dimetoxietánnal készült oldatához hozzáadunk 0,75 g 50%-os nátriumhidridet, és a reakciókeveréket egy óra hosszat visszafolyatás közben melegítjük. Az oldószer eltávolítása után kapó maradékot ecetsavval közömbösítjük, és kloroformmal extraháljuk. A kloroformos kivonatot vízzel mosva, vízmentes nátriumszulfáton szárítva, és az oldószert ledesztillálva, és kívánság esetén n-hexán és aceton keverékéből átkristályosítva, közbenső termékként tiszta állapotú 8-etil-2-(4-metil-l-piperazinil)-5-oxo-5,6,7,8-tetrahÍdro-pirido[2,3-d]pirimidin-6-karbonsav-etilésztert kapunk. Olvadáspontja 97-100 C°. A fenti közbenső termékként kapott tetrahidroésztert benzolban oldjuk, és visszafolyatás közben 1,5 óra hosszat melegítjük. A lehűlésre kivált szilárd anyagot szűrőn elválasztva és dimetilformamidból átkristályosítva 2,5. g cím szerinti vegyületet kapunk. Olvadáspontja 146-147°. 8. példa 8-Etil-2-(4-metil-1 -piperazinil)-5,8--dihidro-5-oxo-pirido[2,3-d]pirimidin-6-5 -karbonitril 4,3 g 4-[N-etil-N<2-ciano-etil)-amino]-2-(4-metil-l-piperazJnil)-pirimidin-5-karbonsav-etilészter és 10 ml dioxán keverékéhez szobahőmérsékleten keverés 10 közben hozzáadunk 0,8 g 50%-os nátriumhidridet, és a reakciókeveréket 30 percig visszafolyatás közben melegítjük. Az oldószer eltávolítása után kapott maradékot ecetsavval közömbösítjük, és kloroformmal extraháljuk. A kivonatot a 7. példa szerint 15 dolgozzuk fel, és kívánság esetén n-hexán és aceton keverékéből átkristályosítva közbenső termékként tiszta állapotban 8-etil-2-(4-metil-l-piperazinil)-5--oxo-5,6,7,8-tetrahidro-pmdo[2,3-d]pirirnidin-6-karbonitrilt kapunk. Olvadáspontja 172-174". 20 A tetrahidrokarbonitrilt 100 ml vízmentes benzolban oldjuk, és 2,5 g klóranilt adunk hozzá. A reakciókeveréket 30 percig visszafolyatás közben melegítjük, majd a lehűlésre kiváló szilárd anyagot 25 szűrőn elválasztjuk, és metanolból átkristályosítjuk, így 2,9 g cím szerinti vegyületet kapunk. Olvadáspontja 255-258°. 30 9. példa 2-(4-Acetil-l-piperazinil)-8-etil-5,8--dihidro-5-oxo-pirido[2,3-d]pirimidin-6--karbonitril 35 5,0 g 2-(4-acetil-l-piperazinil)-4-[N-etil-N-(2-ciano-etil)-amino]pirimidin-5-karbonsav-etilészter és 50 ml etilénglikol-dimetiléter keverékéhez hozzáadunk 2,0 g 50%-os nátriumhidridet, majd a reakciókeve-40 réket 1 óra hosszat 95°-on melegítjük, és utána vákuumban szárazra pároljuk. A kapott maradékot ecetsavval közömbösítjük, és kloroformmal extraháljuk, a kivonat oldószerét ledesztilláljuk. Olajos közbenső termékként 2-(4-acetil-l-piperazinil)-8-etil-45 -5 -oxo-5,6,7,8 -tetrahidro-pirido[2,3-d]-pirimidin-6--karbonitrilt kapunk. Ezt a nitrilt további tisztítás nélkül 50 ml benzolban oldjuk, és 2,5 g klóranilt adunk hozzá, majd a reakciókeveréket 30 percig visszafolyatás közben melegítjük. A hűtésre kicsa-50 pódott szilárd anyagot szűrőn elválasztva, benzollal mosva és metanolból'átkristályosítva 3,4 g cím szerinti vegyületet kapunk. Olvadáspontja 317°. 55 10. példa 2-(4-Acetü-l-piperazinfl)-8-etü-5,8-dihidro-5-oxo-pirido[2,3-d] pirimidin-6-karbonsav-etilészter 60 A 9. példa szerint eljárva, de kiindulási anyagként 2-(4-acetil- 1-piperazinil) -4-[N-etil-N-(2-etoxíkárbonil-etil)-amino]-pirimidui-5-karbonsav-etilésztert használva, a cím szerinti vegyületet kapjuk. Olva-65 dáspontja 208-210° (bomlik).