169509. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-piperazino-5-oxo 8-etil- 5,8-dihidro-pirido- [2,3-d] pirimidin-6 karbonsavak előállítására

169509 4. táblázat 10 Vegyület Beadás sorszáma módja 4000 Adag (mg/kg) 2000 1000 500 EDso (mg/kg) 1. i.v. p.o. 6/6 6/6 10 A táblázat számadatai a túlélők számának az összes kísérleti állat számához viszonyított arányát mutatják. 0/6 azt jelenti, hogy mind a 6 egér elpusztult. 6/6 azt jelenti, hogy a mind 6 egér életben maradt. A vizsgált vegyületet az intravénás alkalmazásra alkalikus oldatban és a perorális alkalmazásra 0,2% karboximetil-cellulózt tartalmazó szuszpenzióban 20 g testsúlyú hím egerekbe (ddY-S) adtuk be. 7 nap eltelte után a mortalitást megállapítottuk, és kiszámítottuk az LD50

értéket. i.v. = intravénás beadás p.o. = perorális beadás. A) példa 5,8-Dihidro-8-etfl-2-( 1 -piperazinil)-5--oxo-pirido[2,5-d]pirimidin-6-karbonsav 250 g keményítő 54g kalciumkarboximetilcellulóz 40 g mikrokristályos cellulóz 50 g magnéziumsztearát . 6g Az alkotórészeket összekeverjük, granuláljuk, és ismert módon tablettákká sajtoljuk, összesen 1000 darab, 400-400 mg súlyú tablettát állítunk elő. B) példa 40 5,8-Dibidro-8-etil-2<l-piperazinil)-5-oxo--pirido[2,3-d]pirimidin-6-karbonsav 250 g keményítő 50 g laktóz 35 g 45 talkum 15 g Az alkotórészeket összekeverjük, granuláljuk, és szokásos módon 1000 kapszulába töltjük. C) példa 50 Szuszpenzió 5,8-Dihidro-8-etil-2-(l--piperazinil)-5-oxo-pirido[2,3-d]pirimidin-6-karbonsav-hidroklorid 5 g szorbit 30 g cukor 40 g metilparabén nátriumkarboximetilcellulóz ízesífő anyag vízzel kiegészítve 55 5g 30g60 40g csekély mennyiség csekély mennyiség csekély mennyiség 100ml-re. 65 0/6 6/6 700 >4000 A következő példák szemléltetik a találmány szerinti eljárás gyakorlati végrehajtását. A hőmérsékleti adatokat Celsius-fokban adjuk meg. 15 1. példa 8-Etil-2-(4-metil-l-piperazinil)-5,8-dihidro-5-oxo-pmdo[2,3-dlptómidin-6-karbonsav 20 25 30 35 3,0 g 8-etil-(4-metil-l-piperazinil>5,8-dihidro-5--oxo-pirido[2,3-d]pirimidin-6-karbonitril, 270 ml ecetsav és 150 ml tömény sósav keverékét 25 óra. hosszat 90°-on melegítjük, majd a reakciókeveréket vákuumban bepároljuk. A kapott száraz maradékot 5%-os vizes nátriumhidroxid-oldattal közömbösítjük, és kloroformmal extraháljuk. A kloroformos kivonatot szárítva és bepárolva szilárd nyers terméket kapunk. Etanolból átkristályosítva 2,6 g cím szerinti terméket kapunk. Olvadáspontja 232—233°. 2. példa 8-Etü-2<4-etü-l-piperazinil>5,8-dihidro-5-oxo-pirido[2,3-d]pirimidin-6-karbonsav Az 1. példa szerint eljárva, de kiindulási anyagként 8-etü-2<4-etü-l-piperazinil)-5,8-dihidro-5-oxo-pirido[2,3-d]pirimidin-6-karbonitrilt használva, a cím szerinti vegyületet kapjuk. Olvadáspontja 228-230°. 3. példa 8-Etü-5,8-dihidro-5-oxo-2-(l -piperazuúl)-pirido[2,3-d]pirimidin-6-karbonsav-hidroklorid 5,0 g 2<4-acetil-l-piperazinil)-8-etil-5,8-dihidro-5--oxo-pirido[2,3-d]pirimidin-6-karbonitril, 200 ml ecetsav és 200 ml tömény sósav keverékét 3 óra hosszat 90°-on melegítjük, majd vákuumban bepároljuk. A száraz maradékhoz kevés tömény sósavat adunk. A keletkezett hidrokloridot szűrőn elválasztva és etanollal mosva 4,7 g cím szerinti vegyületet kapunk. Olvadáspontja 300° fölött van. 4. példa 8-Etil-5,8-dihidro-2-(4-metil-l -piperazinil> -5-oxo-pMdo[2,3,-d]pirimidin-6-karbonsav 10-ml dioxán és 16 ml 15%-os vizes nátriumhidroxid-oldat keverékét 10° alatti hőmérsékleten hűtjük, és 3,8 g brómot adunk hozzá. Az így kapott nátriumhipobromit-oldathoz keverés közben 5