169506. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-amino-cef-3-em-4-karbonsav-származékok előállítására
169506 (á)l° = +50°. IR = 3400 cm-1 (NH) 2850 cm-1 (NH) 1780 cm-1 (laktam) 1720 cm"1 (észter), C=0. Mólsúly titrálással 379 (elméleti 382,1). 2. példa 38,1 g (0,1 mól) 7-amino-3-metil-cef-3-em-4-karbonsav 2,2,2-triklóretilészter-hidrokloridot 200 ml 10 (<*)D =+5 0' vízben szuszpendálunk és keverés közben 10 g (0,15 mól) cinkport adunk hozzá. A gázfejlődés megszűnése után 40 ml tömény sósavat csepegtetünk hozzá és 20-25 C°-on két órát kevertetjük. A reagálatlan cinket kiszűrjük és a szűrlethez 2,5 g 15 selecton B2 -t és 1,5 g szenet adunk, 15 percig keverjük, szűrjük. 3 órát kevertetjük 25C°-on, majd lehűtjük 0C°-ra és hozzáadunk 32 ml izo- vagy sec-butilalkoholt. Tovább kevertetjük 2 órát szobahőmérsékleten. Fehér kristályos formában leválik a 7-amino-3-dezacetoxi-cefalosporánsav-2,2,2-triklóretilészter-hidroklorid, amelyet kiszűrünk äcetonnal mosunk és megszárítunk. A termék 16,0g 7-amino-3-metil-cef- 3 -e m - 4-karbonsav-2,2,2-triklóretilészter-hidroklorid. Op: 188-192 C° Titrálással acidimetriásan perklórsavval 5. példa : 99,8%, : 96,6%. A szűrlet kémhatását 12,5%-os ammóniumhidroxiddal pH = 4-4,5-re állítjuk és 0C°-on keverjük 20 2 órát majd szűrjük, 100 ml vízzel és kevés metanollal mossuk. A termék 19,2 g 7-amino-3-metil-cef-3-em-4-karbonsav (7-ADCA) (á)2 D ° - +151°. 25 Titrálás acidimetriásan perklórsavasan 3. példa : 101,3%, : 98-100% 30 750 ml benzolban 32,3 g (0,155 mól) foszforpentakloridot kevertetés közben szobahőmérsékleten feloldunk és 14,7 ml piridint csepegtetünk hozzá. Felmelegítjük 65 C°-ra 58 g (0,125 mól) 35 7 - f enü-acetamido-3-metil-cef-3-em-4-karbonsav-2,2,2--triklóretilésztert adunk hozzá és 15 percig 70 C°on kevertetjük. Ezután lehűtjük 0—5 C°-ra és 380 ml metanolt adunk hozzá gyors ütemben, hogy a hőmérséklet ne emelkedjék +30 C° fölé. 40 40 C°-on kevertetjük 1 órát, majd 320 ml n sósav hozzáadása után a reakcióelegyet néhány percig kevertetjük, majd a fázisokat elválasztjuk. Az alsó vizes fázishoz 10 g cinket adunk és 35 ml tömény sósavat csepegtetünk hozzá. 2,5 órát kevertetjük 45 20—25 C°-on. A reagálatlan cink kiszűrése után az oldathoz 2,5 g selecton B2 -t és 1,5 g aktív szenet adunk, 15 percig kevertetjük, szűrjük. A szűrletet 12,5%-os ammóniumhidroxiddal az izoelektromos pontra (pH = 4-4,2) állítjuk. A kivált csapadékot 50 egy óráig 0C°-on keverjük utána szűrjük, lQOml vízzel mossuk, 10 ml metanollal fedjük, megszárítjuk. A termék 19,8 g 7-ADCA (á)l° = + 151°. Titrálás acidimetriásan : 101,0%, 55 perklórsavasan : 98-100%. 60 4. példa 230 ml metilénkloridban oldunk 13,0 g foszforpentakloridot (0,055 mól) majd 5,8 ml (0,055 mól) piridint csepegtetünk hozzá 20—25 C°-on és hozzáadunk 23,2 g (0,05 mól) 7-fenil-acetamido-3--metil-cef-3-em-4-karbonsav-2,2,2-triklóretilésztert. 65 230 ml metilénkloridban oldunk 13,0 g foszforpentakloridot (0,055 mól) majd 5,8 ml (0,055 mól) piridint és hozzáadunk 23,2 g (0,055 mól) 7-fenilacetamido-3-metil-cef-3-em-4-karbonsav-2,2,2'triklóretilésztert. 3 órát kevertetjük 25 C°-on, majd lehűtjük 0 C°-ra és 32 ml izo- vagy sec-butilalkoholt. Tovább keverjük szobahőmérsékleten 2 órát. Kristályosan kiválik a 7-amino-3-dezacetoxi-cefalosporánsav-2,2,2-triklóretilészter-hidroklorid. Az elegyhez 160 ml n sósavat adunk és 30C°-ra melegítjük, így a kivált kristályos anyag a vizes fázisba átoldódik. A vizes részt elválasztjuk. 50 ml metilénkloriddal mossuk, majd 4g cinket adunk hozzá és 12 ml tömény sósavat csepegtetünk bele keverés közben. A továbbiakban a 3. példa szerint járunk el. A termék 8 g 7-ADCA. (a)2 D ° = +151°. Titrálás acidimetriásan perklórsawal 6. példa : 98-101%, : 96,6%. 43,3 g (0,125 mól) 7-amino-3-metil-cef-3-em-4--karbonsav-2,2,2-triklóretilészter-hidrokloridot 500 ml metilénkloridban szuszpendálunk, hozzáadunk 15 g nátriumhidrogénkarbonátot és 150 ml vizet, keverés mellett felszabadítjuk a bázist a sójából, amit a szuszpenzió eltűnése jelez. A vizes fázist elválasztjuk, a diklórmétános oldatot megszárítjuk, majd 17 ml (0,128 mól) NJM-dimetilanilint adunk az oldathoz és apró részletekben 10-15 C°-on 26 g (0,128 mól) fenilglicil-klorid-hidrokloridot. Az elegyet szobahőmérsékleten keverjük 3 órát, amíg a fenilglicil-klorid-hidroklorid oldatba nem megy, ez a reakció végpontját is jelzi. A diklórmetánt vákuumban lepároljuk, a visszamaradó anyagot 20%-os vizes sósavban vesszük fel. Fehér kristályos formában kiválik a 7-(D-a-amino-a-fenila ce tamido-3-dezacetoxi-cefalosporánsav-2,2,2-triklóretilészter-hidroklorid. Szűrjük, sósavval (10%-os) mossuk és nátriumhidroxid felett vákuumban szárítjuk. 54 g 7-(D-a-amino-a-fenilacetamido-3-metil-cef-3-em-4-karbonsav-2,2,2-triklóretilészter-hidrokloridot kapunk. (á)l° = +96° (c = 1% vizes oldat) op.: 175-176 C° (bomlással). 3
