169506. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-amino-cef-3-em-4-karbonsav-származékok előállítására
7 169506 8 7. példa 51,6g 7-(D-a-arruno-ü-fenilacetamido- 3-metil-cef-3 -e m-4-karb onsav-2,2,2rtriklóretilészter-hidrokloridot 400 ml vízben oldunk, hozzáadunk +10C°-on 15 g cinket és hozzácsöpögtetünk 60 ml tömény sósavat. Ezután az elegyet szobahőmérsékleten keverjük kb. 3 órát. Ezen idő alatt a cink oldatba megy. Az oldatot megszűrjük, gyorsan felmelegítjük +50C°-ra és ammóniumhidroxiddal pH = 4,5-re állítjuk. A cefalexin-monohidrát kiválik, ha lehűtjük az elegyet és 0C°-on 2 órát keverjük. A termék 29 g cefalexin-monohidrát. (a)&° = +154°. 8. példa 100 ml metilénkloridban 30 g (0,079 mól) 7-amin o - 3 - me til -cef-3-em-4-karbonsav-2,2,2-triklóretilészter-hidrokloridot 0C°-on szuszpendálunk és 11,1 ml (0,079 mól) trietilamint adunk hozzá. Tíz perc kevertetés után 50 ml vízzel 5 percig keverjük, a fázisokat elválasztjuk és a metilénkloridos fázist magnézium-szulfáton megszárítjuk. 17,6 g fenilglicil-klorid-hidrokloridot 100 ml metilénkloridban szuszpendálunk és 0 C°-on 8 ml etilénoxidot adunk hozzá, majd hozzácsepegtetjük , a 7-amino-3-metil-cef-3-em-4-karbonsav-2,2,2-triklóretilészter metilénkloridos oldatát és 0,5 ml N-metil-morfolint. 30C°-on 1,5 órát kevertetjük és 50 ml n sósavat adunk hozzá. A fázisok elválasztása után az oldószeres részt 25 ml 2 n sósavval kirázzuk. Ismét szétválasztjuk és a metilénkloridos oldathoz 200 ml n sósavat és 6,5 g cinkport adunk, majd 2,5 órát 30C°-on kevertetjük, közben 15 ml tömény sósavat csepegtetünk hozzá. A reagálatlan cink kiszűrése után a reakcióelegy fázisait szétválasztjuk, a diklőrmetános fázist 30 ml vízzel kirázzuk, az egyesített vizes rész kémhatását 40-50 C°-on gyorsan 12,5%-os ammóniumhidroxiddal pH = 4-4,5-re beállítjuk. A kivált fehér anyagot azonnal lehűtjük 0 C°-ra ezen a hőmérsékleten keverjük 1 órát, utána szűrjük 25 ml jeges vízzel mossuk, megszárítjuk. A termék 24,5 g cefalexin-monohidrát. (a)?,0 = +156°. 9. példa 39 g (0,06 mól) 7(N-)2,2,2-triklór-etoxi-karbonil)-D-a-fenilglicil-amido]-3-metil-cef-3-em-4-karbonsav-2,2,2-triklóretilésztert 400 ml metilénkloridban oldunk és hozzáadunk 100 mi n sósavat és 7g cinkport má|d 3 őrári át 30 C°-on kevertetjük, közben 1 •$ rät töméa^^ósávat csepegtetünk hozzá. A reagálatlan,. cink kiszűrése után a reakcióelegy fázisait szétválasztjuk, a metüénkloridos fázist 30 ml vízzel Mrázzuk^az egyesített vizes fázisból a 8. példában leírlak szerűit csapjdc ki a terméket. Az oldatból kivált cefalexüi monohidsátot kiszűrjük, súlya 174 g (a)D° = +156 C°. 10. példa 320 kg vízmentes diklórmetánban 30,6 kg (80 mól) 7-amino-3-metil-cef-3-em-4-karbonsav-5 -2,2,2-triklóretüészter-hidroklorid (ADCA-észter hidrokloridot) szuszpendálunk, majd. 0C°-on 8,8 kg (80 mól) trietilaminnal felszabadítjuk az ADCA-észtert. A homogén oldathoz 20-25 C°-on keverés közben előbb 18,2 kg (88 mól) D-<*-fenilglicil-klo-10 rid-klórhidrátot, ezután 10,7 kg (88 mól) N,N-dimetilamint adagolunk. Fél órás reagáltatás után további 0,8 kg (4 mól) D-a-fenilgUcil-klorid-hidrokloridot, rnajd 0,5 kg (4 mól) N,N-dimetilamint adagolunk be. Még egy órát kevertetünk 20-25 C°-on. Ez-15 után a reakcióelegyet 80 kg 1 n sósav oldattal és 80 liter vízzel extraháltatjuk. A diklőrmetános oldatot vákuumban bepároljuk, a maradékot 100 kg etanolban feloldjuk és 0-5 C°-on 5-6 kg tömény ammóniumhidroxid hozzáadásával 6—6,5-es pH tar-20 tományban kicsapjuk a 7-(N-D-a-fenilglicil-amido)-3-metil-cef-3-em-4-karbonsav-2,2,2-triklóretilésztert. Egy órás kevertetés után a kristályokat kiszűrjük, vízben szuszpendáljuk, és etanollal mossuk, majd szárítjuk. 25 Termelés: 29-32,5 kg (76-85%) 7-(N-D-a-fenilglicil-amido)-3-metil-cef-3-em-4-karbonsav-2,22-triklóretilészter (Cefalexin-észter). Op.: 158-160 C°, 30 (a)&° = +25-30° (c = 1%, kloroform). 35 1}. példa 20 kg aceton és 25 kg víz elegy ében 23,9 kg (50 mól) 7-(N-D-a-fenilglicü-amido)-3-metil-cef-3-em-4-karbonsav-2,2,24riklóretilésztert (Cefalexin-ész-40 tért) szuszpendálunk, majd 4 kg cinkport adunk a szuszpenzióhoz. Keverés közben 25—35 C°-on 12 kg (kb. 100 mól) cc. sósavat adagolunk a reakcióelegyhez, és ezután még 3,5 órát kevertetjük, miközben a Cefalexin-észter teljesen beoldó-45 dik. Majd 7,7 kg (60 mól) oxálsav*H2 0 beadagolása után kb. 11 kg tömény ammóniumhidroxid hozzáadásával 2,5-3,0 pH tartományban Zn-oxa-Mtot kicsapjuk, ezután kiszűrjük. A szűrlethez 145 kg dimetilformamidot és 15 kg acetont adunk, 50 és tömény ammóniumhidroxiddal a reakcióelegy kémhatását 20 C°-on 6-os pH-ra állítjuk be. A kristályszuszpenziót 0C°-on egy órát kevertetjük. A 7-(N-D-a-fenilglicü-amido)-3-metil-cef-3-em-4-karbonsav-dimetüformarnid-sót (Cefalexin-dimetilforma-55 mid-sót) szűrjük, acetonnal mossuk, szárítjuk. Termelés: 18-20 kg (73-81%). 12. példa 175 kg ioncserélt vízben, 12 kg tömény vegytiszta sósavban 20-25 C°-on feloldunk 49,3 kg «5 (100 mól) 7<N-D-a-fenüglicü-amido)-3-metil-cef-3-
