169506. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-amino-cef-3-em-4-karbonsav-származékok előállítására

169506 3 4 0—5 C -on bontjuk meg az imino-kloridot és a reakcióelegyhez vizes sósavat adva állítjuk elő a találmányunk szerinti új, kristályosan izolálható (III) képletű hidrokloridot. Amennyiben benzolos oldatban hasítottuk a kiindulási iminokloridot, a keletkező hidroklorid az elkülönülő vizes fázisba oldódik át és abból kristályosan izolálható vagy a vizes fázisban további reakcióba vihető. Amennyiben halogénezett szénhidrogénekben, mint diklórmetánban, diklóretánban, kloroformban, széntetrakloridban bontottuk meg az imino-kloridot, a vizes sósav hozzáadásakor a (III) képletű hidroklorid a reakcióelegyből kristályosan kiválik az oldatban maradó szennyeződések mellől és tiszta formában szűréssel izolálható. Ez a reakciólépés tehát tisztítási műveletet pótol. A találmányunk szerinti eljárás következő lépése a triklóretilvédő csoport eltávolítása a karboxil-csoportról. Ezt a lépést a korábban publikált, gyakorlatilag vízmentes szerves oldószeres közegben végrehajtott reduktív hasítás helyett vizes közegben valósítjuk meg. Amennyiben 7—ADCA a célvegyületünk, előnyösen úgy járunk el, hogy a (III) képletű hidrokloridot izolálás nélkül, víz és sósav hozzáadásával vizes fázisba visszük, hozzáadjuk a cinket és az észtercsoportot 15-25 C°-on hasítjuk. A terméket a vizes fázisból izoláljuk, előnyösen izoelektromos pontján, pH = 4—4,5 kémhatású oldatból. Találmányunk értelmében így elkerüljük az irodalomból korábban ismert eljárásoknál alkalmazott, körülményes tisztítási műveleteket, amelyek szerves oldószertől (pl. hangyasav, acetonitril) való elkülönítés miatt voltak szükségesek és a laktámgyűrű károsodása folytán a minőség romlásához vagy veszteségekhez vezethettek. Amennyiben az N-acilezett 7-ADCA-származékokat kívánjuk előállítani, a (III) képletű hidrokloridot a kívánt acilező csoportot tartalmazó aktív acilező szerrel reagáltatjuk az észtercsoport megbontása előtt. Eljárásunk egyik előnyös foganatosítási módja szerint fenilglicinnel vagy szubsztituált fenilglicinnel végezhetjük el az acilezést. A fenilglicin aminocsoportját az acilezés alatt védjük. „Védőcsoportként" protont, triklór-etoxikarbonil-, benziíoxi-karbonil-, tercier-butoxí-karbonil-csoportot alkalmazhatunk. Védhetjük az aminocsoportot enamin formájában is. Az acilező ágenst szabad karbonsav vagy más acilezésre alkalmazható aktív származéka formájában alkalmazzuk pl. halogenid, vegyes anhidrid, alkilészter formájában. A fenilglicin szubsztituált származékai között kiemelendők a para-helyzetben hidroxil-, alkoxivagy alkil-csoporttal vagy halogénatommal helyettesített származékok. Az acilezés művelete önmagában ismert módon történhet. Az acilezést előnyösen vegyes anhidriden át végezzük el és az enamin-származék savas hidrolízise után kapott oldatot bepároljuk. Az így megacilezett észtert vizes sósavban vesszük fel, majd cink és sósav hozzáadásával vizes oldatban végezzük el az észterhasítást. A termékeket izoelektromos pontjukon nyerjük ki a reakcióelegyből, előnyösen pl. bázis hozzáadása útján. Ha az aminocsoport védőcsoportjaként triklór-5 etoxi-karbonil-csoportot használunk, a vizes közegben cinkkel történő hasítással az észtercsoport megbontásával egy lépésben, vizes közegbén az N-védőcsoport is lehasad. A (IV) általános képletű acilezett - ahol R 10 jelentése a fenti— tartalmazó hidrokloridok, amelyeket reduktív hasításnak vetünk alá, az irodalomból nem ismertek. Kívánt esetben a reakcióelegyből kristályos állapotban izolálhatok. A találmányunk szerinti eljárás igen előnyösen 15 alkalmazható cefalexin előállítására. Ekkor a halogénezett szénhidrogénoldószerben az imino-klorid megbontása útján kapott (III) képletű sósavsót a reakcióelegyből kristályos formában izoláljuk, majd halogénezett oldószerben előnyösen diklór-20 metánban fenilglicinnel acilezzük. Az így kapott észter klórhidrátját izolálás nélkül vihetjük további reakcióba. Az észtert víz, sósav és cink hozzáadásával hasítjuk. A terméket a vizes fázisból izoláljuk. Mivel további szerves sav nincs jelen, az 25 izolálás könnyen megvalósítható a termék izoelektromos pontján, pH = 4,5 értéken. Izolálható továbbá a termék szerves bázissal képezett sója formájában is. Eljárásunk további részleteit a példákban 30 ismertetjük, anélkül, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk. 1. példa 35 960 ml benzolban keverés közben oldunk 41,6 g (0,20 mól) foszforpentakloridot, a tiszta oldathoz csepegtetünk 19 ml (0,24 mól) piridint, fehér csapadék válik le. Az így elkészített komplexhez jó 40 keverés közben hozzáadunk 74,2 g (0,16 mól) 7-fenil-acetamido-3-metil-cef-3-em-4-karbonsav-2,2,2--triklóretilésztert. Az elegy hőmérsékletét 5—10 perc alatt 65—70 C°-ra emeljük és ezen a hőmérsékleten keverjük 20 percig, majd jeges 45 hűtéssel gyorsan lehűtjük 0-5 C -ra és gyorsan hozzáadunk 320 ml abszolút metanolt erős hűtés közben. Ezután a hőmérséklet 20—25 C°-ra emeljük és az elegyet keverjük 1 órán át, majd 500 ml 30—40 C° hőmérsékletű 2n sósav hozzáadásával a 50 képződött „imino-étert" megbontjuk. A reakcióelegyet 30 percig 30—40 C°-on keverjük, majd elválasztjuk a fázisokat és a benzolos részt 75 ml 2n sósavval mossuk. Az egyesített vizes fázisokat 55 2 x 75 ml benzollal mossuk. A vizes oldatot 0 C°-ra hűtjük és 3 órán át kevertetjük. A kristályosan kivált anyagot szűrjük. így 46 g (75%-os termelés) 7-amino-3-metü-cef-3-em-4-karbonsav-2,2,2-triklóretilészter-hidrokloridot kapunk. Op.: 194-196 0°. 60 Analízis: Számított: N = 7,31%, Cl = 38,00%, S =8,42%, Talált: N = 7,21%, Cl = 37,70%, 65 S =8,24%.