169490. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-(1-karboxialkil-tetrazol-5- il-tiometil)-cef-3-ém 4-karbonsav-származékok előállítására
13 169490 14 rahidrofuránnal készített, acetonos szárazjég-fürdőn -65 C°-ra hűtött oldatához adjuk. 1 perc elteltével a reakcióelegyhez 529 mg (0,58 ml, 4,9 mmol) terc-butil-hipokloritot adunk, és az elegyet 15 percen keresztül ugyanezen a hőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet 1 ml ecetsavval elbontjuk, majd 200 ml vízbe öntjük, és 4 x 50 ml etilacetáttal extraháljuk. Az extraktumokat egyesítjük, vízzel mossuk, és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot 20 ml forró benzolban oldjuk, és az oldatot kevés csontszénnel derítjük. A csontszenet kiszűrjük, a szűrletet 200 ml éterrel hígítjuk, majd hűtőszekrénybe helyezzük. A kivált kristályos terméket leszűrjük. 2094 mg (66%) 7|3-(o-N-terc-butoxikarbonilaminometil-fenilacetamido)-7a-metoxi-3-acetoximetil-cef-3-em-4-karbonsav-benzhidrilésztert kapunk, op.: 171-173 C°. A termék benzol és éter elegyéből átkristályosítva 174-175 C°-on olvad. Infravörös spektrum sávjai (KBr): 3350, 3250, 1785, 1750, 1735, 1680, 1525, 1230, 1170 és 1080 cm-1. Ultraibolya spektrum sávjai (EtOH): 247 (e = 6790), 267 (e = 7070) nm. NMR-spektrum sávjai (CDC13 ): 1,43 (9H, s, t-Bu-H), 2,00 (3H, s, OAc), 3,2-3,4 (2H, m, 2-H), 3,49 (3H, s, OMe), 3,72 (2H, s, CH2 DO), 4,34 (2H, d, 6 Hz, CH2 N, D 2 0 beadagolásakor szinguletté alakul), 4,74 (IH, d, J = 14Hz, 3-H), 5,04 (IH, s, 6-H), 5,10 (IH, d, J = 14Hz, 3-H), 6,93 (IH, s, CHPh2 ), 7,2-7,5 (14H, m, fenil—H) ppm. Elemzés a C38 H 41 N 3 0 9 S képlet alapján: számított: C =63,76%, H = 5,77%; N = 5,87%, S =4,38%, talált: C =63,62%, H = 5,83%, N = 5,87%, S =4,89%, C =63,67%, H = 5,65%, N = 5,73%, S =4,72%. 3. lépés: 7ß-(o-Aminometil-fenilacetamido)-7ot-metoxi-3-acetoximetil-cef-3-em-4--karbonsav előállítása 4,60 g (6,43 mmól), a 2. lépés szerint előállított termék és 8 ml trifluorecetsav elegyét 20 percig 0-20 C°-on keverjük, majd a kapott, viszkózus oldathoz 100 ml étert adunk. A kivált sót leszűrjük, 200 ml acetonitrilben oldjuk, és az oldatot kevés csontszénnel derítjük. A csontszenet kiszűrjük, és a szűrlethez keverés közben, a csapadékkiválás megszűnéséig tömény, vizes ammóniumhidroxid-oldat és acetonitril 1 :1 arányú elegyét adjuk. A kivált terméket leszűrjük, 50 ml acetonitrillel mossuk, és szárítjuk. 2,49 g (86%) 7/3-(o-aminometil-fenilacetamido)-7a-metoxi-3-acétoximetil-cef-3-•-em-4-karbonsavat kapunk, op.: 161—165 C° (bomlás). Infravörös spektrum sávjai (KBr): 3600-2400, 1770, 1740 (váll), 1665, 1600, 1230 és 1135 cnr 1. Ultraibolya spektrum sávjai (1%-os NaHC03 -oldat): 237 (e = 6300), 265 (e = 7700) nm. NMR-spektrum sávjai (D2 0+NaHC0 3 ): 2,10 (3H, s, OAc), 3,15 (IH, d, J= 18 Hz, 2-H), 3,53 (3H, s, OCH3 ), 3,62 (IH, d, J= 18 Hz, 2-H), 3,90 (2H, s, CH2 N), 5,12 (IH, s, 6-H), 7,45 (4H, s, fenil-H)ppm. 45 50 Elemzés a C20 H 23 N 3 0 7 S • 2H 2 0 képlet alapján: 10 számított: C =49,48%, H = 5,61%, N = 8,65%, S =6,60%, talált: C =49,64%, H =4,93%, N = 8,86%, S =6,57%, C =49,83%, H =4,86%, 15 N - 8,92%. 4. lépés: 70{o-N-terc-Butoxikarbonilaminometil-fenilacetamido)-7a-metoxi-3-20 -acetoximetil-cef-3-em-4-karbonsav előállítása 800 mg (1,8 mmól), a 3. lépés szerint előállított termék, 864 mg (3,7 mmól) 3,6-dimetil-pirimidin-2-25 -Ü-tioszénsav-terc-butilészter és 273 mg (0,38 ml, 2,7 mmól) tríetilamin 12 ml 50%-os vizes tetrahidrofuránnal készített oldatát 4 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Az elegyet 100 ml etilacetáttal hígítjuk, és 10 ml-es részletekben addig mos-30 suk 6 n vizes sósavoldattal, amíg a vizes fázis sárga színe el nem tűnik. A szerves fázist vízzel mossuk, szárítjuk, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. A kapott nyers terméket leszűrjük, n-hexánnal mossuk, és szárítjuk. 568 mg (57%) 70<o-N-terc-35 butoxikarbonilaminometil-fenilacetamido)-7a-metoxi-3-acetoximetil-cef-3-em-4-karbonsavat kapunk, op.: 102-106 C° (bomlás). Infravörös spektrum sávjai (KBr): 3300, 1780 40 1720, 1700, 1515, 1230, 1165enr>. Ultraibolya spektrum sávjai (EtOH): 244 (e = 6630) és 266 (e = 7150) nm. NMR-spektrum sávjai (CDCI3): 1,48 (9H, s, t-Bu-H), 2,08 (3H, s, COCH3 ), 3,3-3,4 (2H, m, 2-H), 3,48 (3H, s, 0CHs ), 3,78 (2H, s, CH 2 C0 2 ), 4,30 (2H, d, J = 6Hz, D2 0 beadagolásakor szinguletté alakul), 4,82 (IH, d, J=15Hz, 3-H), 5,08 (IH, s, 6-H), 5,12 (IH, d, J= 15 Hz, 3-H), 7,26 (4H, s, fenil-H), 8,20 (IH, széles sáv, NH vagy COOH, D2 0 beadagolásakor eltűnik), "8,85 (IH, széles s, D2 0 beadagolásakor eltűnik) ppm. 55 Elemzés a C2 5H 3 iN 3 0 9 S képlet alapján: 60 65 számított: C =54,63%, H = 5,69%, N= 7,65%, S = 5,84%, talált: C =54,33%, H =5,73%, N = 7,44%, S =6,01%, C =54,42%, H =5,59%, N • 7,39%, S =5,97%. A következő példákban az (I) általános képletű vegyületek előállítását ismertetjük. 7
