169490. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-(1-karboxialkil-tetrazol-5- il-tiometil)-cef-3-ém 4-karbonsav-származékok előállítására

15 16949° 16 1. példa 7-(2-Aminometil-fenilacetamido)-3-( 1 -karboximetil-tetrazol-5-fl-tiometii)-cef-3-em-4--karbonsav előállítása Keverővel és hőmérővel felszerelt, háromnyakú lombikba 100 ml ionmentes vizet, 7,6 g (0,021 mól) 7-amino-3-(l-karboximetil-tetrazol-5-il-tiometil)-cef-3-em-4-karbonsavat és 3,4 g (0,034 , mól) N-metil-morfolint mérünk be, és az elegyet keverés közben jégfürdőn 0 C°-ra hűtjük. Egy másik, keverővel felszerelt lombikba 9,6 g (0,03 mól) 2-(l-metoxikarbonil-l-propen-2-il-aminometil)-fenilecetsav-nátriumsót és 184 ml tetrahidrofuránt mérünk be, és a két oldatot egyesítjük. A kapott oldatot 1 órán át 3 C°-on keverjük, majd a tetrahidrofuránt 30C°-on, 15Hgmm nyomáson lepároljuk. A vizes maradékot tömény sósavoldattal, pH = 4,0 értékre savanyítjuk, majd 2,5 g „Darco G—60" derítőszenet adunk hozzá, és 20 percig keverjük. A derítőszenet kiszűrjük, a szűrletre 120 ml etilacetátot rétegezünk, majd a vizes fázist keverés közben tömény sósavoldattal pH = 3,8 értékre savanyítjuk. Az esetlegesen kivált halvány cserszínű szilárd anyagot leszűrjük és továbbfeldolgozásra félretesszük. A szűrletet jégfürdőn 5 C°-ra hűtjük, és keverés közben tömény sósavoldattal pH = 2,5 - 2,8 értékre savanyítjuk. Az elegyet 1 órán át 5C°-on keverjük, majd a kivált terméket leszűrjük, 5 ml hideg, ionmentesített vízzel és 5 ml hideg metanollal mossuk, végül levegőn állandó súlyig szárítjuk. 4,1 g nyers 7-(2-aminometil-fenilacetamido)-3-(l-karboximetil-t e trazol-5-il-tiometil)-cef-3-em-4-karbonsavat kapunk. Az így kapott nyers terméket 200 mesh száltávolságú rozsdamentes acélszitán bocsátjuk át. 10 g így kapott porított terméket 100 ml kloroformban szuszpendálunk, a szuszpenzióhoz 5 ml trietilamint adunk, és a rendszert gyors keverés közben 50 C°-ra melegítjük. A szuszpenziót 5 percig 50 C°-on keverjük, majd melegen szűrjük, és így eltávolítjuk a meleg kloroform-trietilamin elegyben oldható 7-ACA-t, 7-amino-3-(l-karboximetil-tetrazol-5-il-tiometil)-cef-3-em-4-karbonsavat és az egyéb szennyezőanyagokat. A szűrőlepényt 25ml kloroformmal mossuk, és 2 órán át levegőn szárítjuk. 1—8 g 7-(2-aminometil-fenilacetarnido)-3-(l-karboximetil-t etrazol-5-ü-tiometil)-cef-3-em-4-karbonsavat kapunk. Az így kapott terméket 200 mesh száltávolságú rozsdamentes acélszitán bocsátjuk át. 10 g így kapott porított terméket 75 ml 0,1 n sósavoldatban szuszpendálunk, és a szuszpenziót 10—15 percig keverjük. A szilárd anyagot kiszűrjük, 25 ml vízzel és 50 ml metanollal mossuk, majd szobahőmérsékleten, levegőn 2-3 órán át szárítjuk. Körülbelül 10 g terméket kapunk. Az így kapott 7-(2-aminometil-fenüacetamido): -3 -(1 -karboximetil-tetra"zol-5-il-tiometii)-cef-3-em-4--karbonsavat 65 ml metanolban szuszpendáljuk, és a szuszpenzióhoz 2 ml tömény sósavoldatot adunk. A szilárd anyag csaknem teljes mértékben oldatba megy. Az elegyet 5 percig keverjük, majd erélyes keverés közben, gyors ütemben 130 ml vizet adunk hozzá. Azonnal csapadék válik le, ami a színes anyagok főtömegét tartalmazza. Ezt a szilárd anyagot szűréssel elkülönítjük az 1,3- l,6pH-értékű 5 oldattól, és további feldolgozásra félretesszük. A szűrlethez oltókristályt adunk, és közepes sebességgel keverjük. A kristálykiválás körülbelül 15-30 perc elteltével indul meg. A kristálykiválás kezdetétől számított 2 órán át az elegyet szoba-10 hőmérsékleten vagy 4C°-on keverjük. Ezután a kristályos anyagot leszűrjük, 25 ml 65 : 35 térfogatarányú víz-metanol eleggyel és 50 ml metanollal mossuk, és 24 órán át vákuumban 50 C°-on szárítjuk. Körülbelül 9g tisztított, fehér, kristályos 7-(2-15 -aminometil-fenilacetamido)-3-( 1 -karboximetil-tetrazol-5-il-tiometil)-cef-3-em-4-karbonsavat kapunk. A következőkben két további módszert ismertetünk a 7-(2-aminometil-fenilacetamido)-3-(l-karboximetil-tetrazol-5-il-tiometil)-cef-3-em-4-karbonsav 20 tisztítására. „A" módszer: 10 g, a fent ismertetett módon sósavoldattal kezelt nyers terméket 100 ml metanolban szuszpendálunk, és a szuszpenzióhoz 2 ml tömény sósavoldatot adunk. A szilárd anyag csak-25 nem teljes mértékben feloldódik. Az elegyhez 1,5 g „Darco G—60" derítőszenet adunk, és a szuszpenziót 0,5 órán át keverjük. Ezután a derítőszenet kiszűrjük és 20 ml metanollal mossuk. A metanolos mosófolyadékot egyesítjük a szűrlettel, és az oldat-30 hoz 120 ml vizet adunk. Az esetlegesen kivált kismennyiségű csapadékot kiszűrjük, és továbbfeldolgozásra félretesszük. A szűrlet pH-ját gyors keverés közben 10%-os nátrium-hidroxid-oldattal 2,5 és 3,0 közötti értékre állítjuk. Kristályos anyag 35 válik ki. A kristálytartalmú szuszpenziót fél órán át keverjük, majd a kristályokat leszűrjük, 20 ml 1 : 1 térfogatarányú vizes metanollal és 30 ml metanollal mossuk, végül 24 órán át vákuumban 50C°-on szárítjuk. Körülbelül 9g tisztított 7-(2-aminometil-40 •fenilacetamido)-3-(l-karboximetil-tetrazol-5-il-tiometil)-cef- 3-em-4-karbonsavat kapunk. „B" módszer: 10 g, a korábban ismertetett módon sósavoldattal kezelt nyers terméket 75 ml víz-45 ben szuszpendálunk, majd a szuszpenziót 10%-os nátriumhidroxid-oldattal pH = 6,8 - 7,2 értékre semlegesítjük. A szilárd anyag főtömege feloldódik. Az elegyhez 1,5 g „Darco G—60" derítőszenet adunk, és a szuszpenziót 6,8 - 7,2 pH-értéken fél 50 órán át keverjük. (A pH-érték fenntartása érdekében az elegyhez időről-időre 0,1 - 1 n vizes nátriumhidroxid-oldatot adunk.) A derítőszenet kiszűrjük, 20 ml vízzel mossuk, és a mosófolyadékot egyesítjük a szűrlettel. Az így 55 kapott oldatból a korábban ismertetett módon, 2,5 és 3,0 közötti, vagy 1,2 és 1,5 közötti pH-értékre történő savanyítással választjuk le a tisztított terméket. Mindkét esetben körülbelül 9g tisztított, kristályos 7-(2-aminometil-fenilacetamido)-3-(l-karb-60 oximetil-tetrazol-5-il-tiometil)-cef-3-em-4-karbonsavat kapunk. A terméket sok esetben kristályos monohidrátja formájában kapjuk. Az így kapott termék egereknek intravénás injekció formájában 10 mg/kg dózisban beadva 15 perc elteltével 19,7 mg/ml-es 65 vérszintet biztosít. 8