169490. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-(1-karboxialkil-tetrazol-5- il-tiometil)-cef-3-ém 4-karbonsav-származékok előállítására
3 169490 4 Rs és n jelentése a fenti- vagy bázissal képezett sóját egy R1 "-X általános képletű acilezőszerrel reagáltatjuk - ahol R1 " és X jelentése a fenti -majd a kapott termékből az adott esetben jelenlevő védőcsoportokat lehasítjuk. Kívánt esetben az (I) általános képletű szabad savakat győgyászatilag alkalmazható bázissal képezett sóikká alakíthatjuk, illetve az (I) általános képletű vegyületeket sóiból önmagukban ismert módszerekkel felszabadíthatjuk a savat. A találmány szerinti eljárásban kiindulási anyagként felhasználható (ül) általános képletű 7-amino- (vagy 7-acilamido)-3-acetoximetil-cef-3-em-4-karbonsavak általánosan ismert vegyületek. A találmány szerinti a) eljárásváltozatban reagensként felhasznált (IV) általános képletű vegyületek újak, e vegyületek előállítását a példákban részletesen ismertetjük. A találmány szerinti b) eljárásváltozatban kiindulási anyagként felhasznált (II) általános képletű vegyületek szintén új anyagok. E vegyületeket, például úgy állíthatjuk elő, hogy az R" helyén hidrogénatomot tartalmazó (III) általános képletű vegyületeket (IV) általános képletű vegyületekkel vagy azok reakcióképes származékaival, célszerűen bázissal képezett sóival reagáltatjuk. A (II) általános képletű vegyületek előállítását a példákban részletesen ismertetjük. A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű új vegyületeket, továbbá azok győgyászatilag alkalmazható, bázissal képezett sóit a szokásos gyógyszerészeti hordozó-, hígító- és/vagy segédanyagok felhasználásával ismert módon gyógyászati készítményekké alakíthatjuk. Az (I) általános képletű új vegyületeket, továbbá azok győgyászatilag alkalmazható, bázissal képezett sóit emberek bakteriális fertőzéseinek kezelésére előnyösen parenterálisan vagy orálisan adagoljuk. A szükséges napi dózis körülbelül 5-200 mg/testsúly kg, előnyösen körülbelül 5—20 mg/testsúly kg lehet. Ezt a hatóanyagmennyiséget előnyösen napi 3—4 részletre elosztva adjuk be, megfelelő dózisegységek formájában. A dózisegységek például 125, 250 vagy 500 mg hatóanyagot tartalmazhatnak a szokásos szilárd vagy folyékony gyógyszerészeti hordozó-, hígító- és/vagy segédanyagokkal összekeverve. A találmány szerinti eljárást az oltalmi kör korlátozása nélkül az alábbi példákban részletesen ismertetjük. Először a kiindulási anyagok előállítását írjuk le. A kiindulási anyagok előállítása A) példa l-Karboximetil-5-merkapto-tetrazol előállítása a) l-Metil-5-merkapto-tetrazol átkristályosítása: HOg l-metil-5-merkapto-tetrazolt 350 ml, forrásban levő kloroformban feliszapolunk. A szilárd anyag csaknem teljes egészében feloldódik. A forró (50-60 C°-os) elegyet 11 cm átmérőjű, SS No. 604 szűrőpapírral fedett, és Supercel szűrési segédanyaggal 0,5-0,8 cm magasságig megtöltött, előmelegi-5 tett Büchner-tölcséren vákuumban szűrjük. A szűrőlepényt 50 ml 50-60 C°-os kloroformmal mossuk, és a mosófolyadékot egyesítjük a szűrlettel. A kapott elegyet körülbelül 0-6C°-ra hűtjük, és 2 órán át ezen a hőmérsékleten tartjuk. A kivált 10 kristályokat 0-6C°-on leszűrjük, és 60 ml 0-6 C°os kloroformmal mossuk. A mosófolyadékot egyesítjük a szűrlettel, és a kapott kristályfrakciót („A" frakció) 18 órán át 37-45 C°-on levegőn szárítjuk. !5 A szűrletet forgó bepárlón, 60 C° fürdőhőmérsékleten vákuumban bepároljuk eredeti térfogatának felére. A kapott szuszpenziót 0-6C°-ra hűtjük, és 2 órán át ezen a hőmérsékleten tartjuk. A kivált kristályokat 0-6C°-on leszűrjük, 40 ml 20 0—6C°-os kloroformmal mossuk, és a mosófolyadékot egyesítjük a szűrlettel. A kristályos anyagot (,3" frakció) 18 órán át 37-45 C°-on levegőn szárítjuk. Az A és B kristályfrakciót egyesítjük. A tisztított terméket körülbelül 65%-os hozammal 25 kapjuk. A „B" kristályfrakció elkülönítése után kapott szűrletet a korábbiakban ismertetett módon még kétszer feldolgozhatjuk. Ekkor további 15% tisztított terméket különítünk el. 30 b) l-Karboximetil-5-merkapto-tetrazol-dinátriumsó előállítása Keverővel felszerelt, kétliteres, háromnyakú 35 gömblombikba 400 ml száraz, tiszta tetrahidrofuránt töltünk, és az oldószert acetonos sós jégfürdőn körülbelül -10C°-ra hűtjük. Az oldószer felszínére száraz nitrogéngázt vezetünk. Ezután a tetrahidrofuránhoz keverés közben, nitrogéngáz egy-40 idejű bevezetése mellett, 10 perc alatt 400 ml 15,06%-os (1,6 n) hexános butillítium-oldatot adunk. A csaknem teljesen átlátszó oldatot —5 C° és -10 C° közötti hőmérsékletre hűtjük. 200 ml tiszta, száraz tetrahidrofuránban 46,4 g, 45 az a) lépésben ismertetett módon átkristályosított l-metil-5-merkapto-tetrazolt oldunk. Amennyiben zavaros elegy képződik, az oldatot szűrjük, majd 5—10C°-ra hűtjük. Ezt az oldatot keverés és száraz nitrogéngáz bevezetése közben, 10 perc alatt a 50 butillítium-oldathoz adjuk, ügyelve arra, hogy az elegy hőmérséklete ne haladja meg a +10C°-ot. E művelet során az elegyből csapadék válhat ki. A kapott elegyet 0,5 órán át nitrogén-atmoszférában 0—10C°-on keverjük, majd az elegybe 0-10C°-on, 55 15-30 percig, gyors ütemben, erélyes keverés közben vízmentes széndioxid-gázt vezetünk. E műveletben az elegy hőmérséklete nem haladhatja meg a +20C°-ot. A kivált fehér csapadékot kis nedvességtartalmú légtérben leszűrjük, és körülbelül 75 ml 60 tetrahidrofuránnal mossuk. Ezután a csapadékot 250 ml vízben oldjuk (az oldat pH-ja 8,5 és 9,5 közötti érték). Az adott esetben jelenlevő tetrahidrofuánt forgó bepárlón, 50 C° fürdőhőmérsékleten, vákuumban lepárolhatjuk, majd a vizes olda-65 tot tömény sósavoldattal pH =1,6-2,0 értékre sa-2
