169490. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-(1-karboxialkil-tetrazol-5- il-tiometil)-cef-3-ém 4-karbonsav-származékok előállítására

5 169490 6 vanyítjuk. A kapott savas oldatot 2 x 250 ml etilacetáttal extraháljuk. A 250 ml térfogatú etilacetátos extraktumokat 100-100 ml vízzel mossuk, majd szűrjük és egyesítjük. Az így kapott oldatot forgó bepárlón, 60 C fürdőhőmérsékleten, vá- 5 kuumban szárazra pároljuk. A kristályos maradékhoz 300 ml kloroformot adunk, és az elegyet körülbelül 2 percig forraljuk. A fonó (50-60 C°-os) szuszpenziót 11 cm átmé- 10 rőjű, SS-604 minőségű szűrőpapírral fedett, előmelegített Büchner-tölcséren vákuumban leszűrjük. A kristályos anyagot körülbelül 75 ml 50 C -os kloroformmal mossuk, majd szobahőmérsékleten körülbelül 3 órán át levegőn szárítjuk. Ezután a 15 kristályos anyagot körülbelül 100-200 mesh szemcseméretűre zúzzuk. A zúzott kristályokat ezután az előzőekben ismertetett módon ismét fonó kloroformmal kezel- 20 jük. E kezeléssel a reagálatlan l-metil-5-merkapto-tetrazolt távolítjuk el. Termékként körülbelül 45-50 g kristályos l-karboximetil-5-merkapto-tetrazolt kapunk. A kristályos termék egyes esetekben 0,02-0,05 mól l-metil-5-merkapto-tetrazolt tártai- 25 mázhat. A kapott kristályos terméket szobahőmérsékleten 3-5 percig 250 ml etiléterrel keverjük össze. Az elegy szűrésével eltávolított, körülbelül i 0,5 - 5% mennyiségű oldhatatlan anyag egy szim- 30 metrikus merkaptotetrazol-keton, amely feltehetően az (V) képletnek felel meg. Ez a melléktermék körülbelül 205-210 C°-on robban. Az éteres oldatot forgó bepárlón, 50 C° fürdő- 35 hőmérsékleten, vákuumban szárazra pároljuk. Körülbelül 42-48 g kristályos l-karboximetil-5-merkapto-tetrazolt kapunk, amely körülbelül 0,01 - 0,05 mól 1 -metil-5-merkapto-tetrazol szennyezést tartalmazhat. 40 Ezt a kristályos terméket 420 ml abszolút etanolban oldjuk, az oldatot 50-60 C°-ra melegítjük, majd erélyes keverés közben, 10 perc alatt 310 ml 41%-os izopropanolos nátrium-2-etil-hexanoát-olda- 45 tot adunk hozzá. Kristályos csapadék válik ki. Az elegyet 20 percig 50-600°-on keverjük, majd 11 cm átmérőjű, SS-No. 604 minőségű szűrőpapírral fedett, előmelegített Büchner-tölcséren szűrjük. A kristályos anyagot 75 ml 50 C°-os etanollal mos- 50 suk. Ezután a nedves kristályokat 200-300 ml etanolban feliszapoljuk, és a szuszpenziót 200 mesh száltávolságú szitán bocsátjuk át. A szuszpenziót 5 percig erélyes keverés közben 50-60 C°-on tartjuk, ekkor a forró etanolban jól oldódó reagálatlan 55 l-metil-5-merkapto-tetrazol-nátriumsó oldatba megy. Az 50-60 C°-os szuszpenziót egy 11 cm átmérőjű, SS-No-604 minőségű szűrőpapírral fedett, előmelegített Büchner-tölcséren szűrjük. A kristályokat 75-100 ml etanollal mossuk, és 24-48 órán át 60 vákuumban, 50-60 C°-on szárítjuk. Termékként 40-48 g l-karboximetil-5-merkapto-tetrazol-dinátriumsót kapunk, amely az NMR-spektrum alapján nem tartalmaz l-metií-5-merkapto-tetrazqJ-szennyezést. 65 B) példa 7-Amino-3-(l -karboximetil-tetrazol-5-il-tiometil)-cef-3-em-4-karbonsav előállítása [(1) reakcióvázlat] Keverővel, hőmérsékletszabályozó egységgel, hő-, mérővel és nitrogénbevezető csővel felszerelt, háromnyakú gömblombikba 18 g (0,066 mól) 7-amino-3-acetoximetil-cef-3-em-4-karbonsavat és 300 ml 0,1 mólos foszfátpuffer-oldatot (pH - 6,4, összetétel: 20,7 g/2 liter nátrium-dihidrogénfoszfát-monohidrát és 8,5 g/2 liter dinátrium-hidrogénfoszfát) mérünk be. Az elegyhez keverés közben. 1,5 g nátrium-biszulfitot és 16 g (0,078 mól) 1-karboximetil-5-merkapto-tetrazol-dinátriumsót adunk. Az elegybe keverés közben 10 percig nitrogéngázt vezetünk, majd a keverés és a gázbevezetés fenntartása közben a szuszpenziót 20 perc alatt 56C°-ra melegítjük. Ezalatt a szuszpenzióhoz kis részletekben, keverés közben 6,5 g nátrium-hidrogénkarbonátot adunk. Az elegyet 4 órán át 56C°-on keverjük, és ezalatt az elegybe folyamatosan nitrogéngázt vezetünk. Az elegy pH-ját 6,2 és 6,6 közötti értéken tartjuk. Végül a reakcióelegyet jégfürdőn 5 G°-ra hűtjük, és az elegyet 50 ml 1 :1 arányú ' vizes foszforsav-oldattal vagy tömény sósavoldattal pH = 2,0 és 3,0 közötti értékre savanyítjuk. A kivált terméket leszűrjük. A szűrőlepényt 20 ml hideg vízzel és 200 ml hideg metanollal mossuk, majd levegőn állandó súlyig szárítjuk. Körülbelül 14,5 g terméket kapunk, amelynek színe sárgától sötétbarnáig változhat. A kapott terméket 200 mesh száltávolságú, rozsdamentes acélhuzalból készített szitán bocsátjuk át, és 10 g így kapott, 200 mesh szemcseméretű port erélyes keverés közben 200 ml n-propanolban szuszpendálunk. A szuszpenzióhoz 2,0 ml tömény sósavoldatot adunk, majd 0,5 órán át szobahőmérsékleten erélyesen keverjük. Ezután a szuszpenziót szűrjük, és a barna szilárd anyagot 20 ml n-propanollal mossuk. A mosófolyadékot egyesítjük a szűrlettel. A szűrőlepényt további feldolgozásra megőrizzük. Az n-propanolos szűrlethez 1,5g „DarcoG-60" derítőszenet adunk, és a szuszpenziót 0,5 órán át keverjük. A derítőszenet kiszűrjük, és 20 ml n-propanoüal mossuk. A mosófolyadékot egyesítjük a szűrlettel, majd az n-propanolos oldathoz erélyes keverés közben, pH = 3,0 érték eléréséig trietilamint adunk. Az elegyből kristályok válnak ki. A kristálytartalmú szuszpenziót 10 percig keverjük, majd a fehér kristályokat kiszűrjük, 30 ml n-propanollal és 50 ml metanollal mossuk, és végül 24 órán át vákuumban 40C°-on szárítjuk. 4-8 g 7 -a min o - 3-( 1 -karboximetil-tetrazol-5-il-tiometil)-cef-3-em-4-karbonsavat kapunk. A nyers 7-amino-3-(l-karboximetil-tetrazol-5-il-tiometil)-cef-3-em-4-karbonsavat egy másik eljárásmód szerint a következőképpen is tisztíthatjuk: A 200 mesh szemcseméretre elporított nyers termék 10 g-os mintáját 75 ml 1 n vizes sósavoldathoz adjuk, és a szuszpenziót 10-15 percig szobahőmérsékleten keverjük- A sötétbarna, szilárd anyagot 3