169474. lajstromszámú szabadalom • Eljárás penam-3- karbonsav és cef-3-em -4-karbonsav-származékok előállítására
19 169474 20 Az előbbi diklórmetános szűrletet vízzel, híg, hideg nátriumhidrokarbonát-oldattal, majd konyhasó-oldattal mossuk, magnéziumszulfáton megszárítjuk, és vákuumban 40 C hőmérsékleten bepároljuk. 1,68 g habot kapunk, amelyet benzol-hexán elegyből kristályosítunk. 0,67 g cefalotin-szacharimidet kapunk, amely 127-167 C -on olvad bomlás közben. Elemi összetétele: C23H19N3O8S3 összegképletre vonatkoztatva: Számított: C =49,19%, H = 3,41%, N = 7,48%, S =17,13%, Talált: C =49,19%, H = 3,61%, N = 7,29%, S =17,16%. 10 keverés közben az elegyből fehér szilárd csapadék válik ki. Az elegyet megfelezzük, és az egyik részt leszűrjük. A szűrőn levő csapadékot metilénklorid-3al mosva fehér szilárd anyag formájában 2- [/3,3-dimetil-6-( 1 -amino-ciklohexán-karboxamido)-7-oxo-4--tia-l-azabiciklo[3,2,0]-heptán-2-/-karbonil]-l,2-benzizotiazol-3(2H)-on-l,l-dioxid-hidrokloridot, más néven 6-( 1 -amino-ciklohexán-karbonilamido)-penicillánsav-szacharimid-hidrokloridot kapunk, amelynek korrekció nélküli olvadáspontja 153 C° (bomlással). A termék súlya: 1,15 g. Hozam: (figyelembe véve az elegy megfelezését) 85%. Elemi összetétele: C2 2H2 6N4 0 6 S2 'HCl összeg-15 képletre vonatkoztatva: 14. példa (2-etoxi-naftil)-penicillin-szacharimid 20 20,7 g (0,050 mól) 6-(2-etoxi-l-naftamido)-3,3-dimetil-7-oxo-4-tia-l-azabiciklo-[3,2,0]-heptán-2-karbonsavat, más néven 2-etoxi-naftil-penicillint beadagolunk 750 ml metilénkloridba, majd a 3C -ra lehűtött elegyhez egy adagban, keverés közben 5,05 g (0,050 mól) trietilamint és 10,1 g (0,050 mól) 3-klór-l,2-benzizotiazol-l ,1-dioxidot adunk, és a reakcióelegyet az 1. példában ismertetett módon feldolgozzuk. A kapott habkonzisz- 30 tenciájú terméket kb. 300 ml abszolút alkoholban melegítjük, majd lehűtjük és kapargatjuk. A ragacsos nyersterméket — csontszenes derítés után — etilacetát-hexán-elegyből kristályosítjuk ki, s ilyen módon fehér kristályok formájában 1,5 g 2-/(6-[2- 35 e t o xi-1 -naftamido ]-3,3-dimetil-7-oxo-4-tia-1 -azabiciklo- [ 3,2,0 ] -he pt-2-il)-karbonil/-1,2-benzizotiazolin-3--on-1,1 -dioxidot, más néven (2-etoxi-naftil)-penicillin-szacharimidet állíthatunk elő. A termék korrigálatlan olvadáspontja 180 C° (bomlás). 40 Elemi összetétele: C28H25N3O7S2 összegképletre vonatkoztatva: Számított: C =58,02%, H = 4,34%, N = 7,25%, S =11,07%, Talált: C =58,17%, H = 4,51%, N = 7,50%, S =10,90%. 45 50 15. példa 6-(l -amino-ciklohexán)-karbonilamido)-penicillánsav-szacharimid 1,91 g (0,005 mól) 2-/(3,3-dimetil-6-amino-7-oxo- 55 -4-tia-l-azabiciklo-[3,2,0]-heptán-2)-karbonil/-l,2--benzizotiazol-3(2H)-on-l ,1-dioxidot feloldunk 100 ml metilénkloridban, majd a kevertetett oldatot sósjeges fürdővel —5 C -ra hűtjük le. A hideg oldathoz 0,403 ml (0,005 mól) piridint, majd 60 1,02 g (0,005 mól) 1-amino-ciklohexán-karbonsav-kloridhidrokloridot adunk, és az elegyet 20 percen keresztül —5 C -on kevertetjük. A kapott oldatot szobahőmérsékletig engedjük felmelegedni, majd 2 órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük. A 65 Számított: C =48,65%, H = 5,01% N = 10,32%, S =11,81%, Cl= 5,01%, Talált: C =48,71%, H = 5,12%, N = 10,14%, S =10,25%, Cl= 9,83%. 25 16. példa 6-( 1 -amino-ciklohexánkarbonilamido)-penicillánsav 80 g súlyú (a 98%-os tisztaság alapján 0,1725 mól) 2-[/3,3-dimetil-6-amino-7-óxo-4-tia-l-azabiciklo-[3,2,0]-hept-2-il/-karbonil]-l,2-benziotiazol-3(2H)-on-l ,1-dioxid-hidrokloridot hozzáadunk 1200 ml acetonitril és 300 ml víz előzőleg 35 C -ra melegített elegyéhez. Az elegyet körülbelül 30 másodpercig erősen keverjük, és így a szilárd anyagot feloldjuk. Az oldatot keverés közben jégfürdőn 11 C -ra hűtjük le, majd pH-ját 35%-os nátriumhidroxid-oldattal 2,5-3,0-ra állítjuk be. Ezután az elegyhez kb. 10 részletben 15 perc alatt 43,6 g (0,22 mól) 1-amino-ciklohexán-karbonsavklorid-hidrokloridot adunk. Az adagolás közben az elegy hőmérsékletét 8-10 C -on tartjuk, és a savklorid adagolásával párhuzamosan az oldat pH-jának 2,5-3 értéken történő tartására 35%-os nátriumhidroxid-oldatot adunk az elegyhez. Az összes savklorid beadagolása után 2,75 pH-jú elegyet 20 percen keresztül 0—10 C -on keverjük, majd a pH-t tömény sósavval 2,0-ra állítjuk be. A fenti idő után a keverést leállítjuk, és az elegy felső rétegét dekantáljuk. A dekantált felső réteghez 2,4 liter vízmentes étert adunk, majd a kapott elegyet sós jéggel 5 C -ra hűtjük le, és 1 órán keresztül kevertetjük. Ezután a kivált szilárd anyagot szűrjük, és az oldószert elpárologtatjuk. A párlási maradékként kapott szilárd anyagot elporítjuk, 140 ml hideg vízzel keverjük, szűrjük, majd ismét hideg vízzel mossuk. A pasztaszerű szüredéket szűrőpapíron szétteregetjük, a megszilárdulásig levegőn szárítjuk, elporítjuk és P2O s -on, vákuumban szárítjuk tovább. Ilyen módon fehér por alakjában 2-[/3,3--dimetil-6-( 1 -amino-cilohexán-karboxamido)-7 -oxo-4-tia-l-azabiciklo-[3,2,0]-hept-2-il]-karbonil]-l,2--benzizotiazol-3(2H)-on-l,l-dioxid-hidrokloridot, más néven 6-(l-amino-ciklohexánkarbonilamido)-10
