169474. lajstromszámú szabadalom • Eljárás penam-3- karbonsav és cef-3-em -4-karbonsav-származékok előállítására
21 169474 22 -penicillánsav-szacharimid-hidrokloridot kapunk. A kapott anyag súlya 21 g. Hozam: 22%. A dekantálás után az alsó fázishoz 130 ml hideg vizet adunk, majd a szilárd anyagot tölcséren leszűrjük. A szüredéket kétszer kimossuk hideg víz- 5 zel, majd a pasztaszerű anyagot szűrőpapíron szétterítve megszárítjuk. A szilárd anyagot elporítjuk és vákuumban foszforpentoxidon megszárítjuk. Ilyen módon fehér por alakjában szintén 6-(l-aminp-ciklohexán-karbonilamido)-penicillánsav-szacharimid- 10 -hidrokloridot kapunk. Az anyag súlya 50 g. Hozam: 52%. A fentiekben előállított 6-(l-amino-ciklohexán-karbonilamido)-penici]lánsav-szacharimid-hidrokloridból 4 g-ot (0,00737 mólt) a teljes szuszpen- 15 dálásig 20 ml vízzel keverünk. A kapott szuszpenzióhoz kb. 3 perc alatt 4 ml kinolint adunk, és így sűrű fehér pasztát állítunk elő. A keverést további 1 órán keresztül folytatva a szilárd anyag legnagyobb része oldódik, azonban a lombik oldalán 20 gyanta marad vissza, amelyet az oldatba bele kell kaparni. Az elegyet a keverés befejezése után szűrjük, majd 5 ml vízzel mossuk. A szűrletet 0 C°-ra hűtjük, pH-ját pedig ,25%-os nátriumhidroxid-oldattal 7,6-ra alítjuk be. A kapott elegyet kétszer 25 mossuk éterrel, majd 1,2 g (0,0064 mól) antipirint adunk hozzá. Az oldatot -3 és —5 C közötti hőmérsékletre hűtjük, pH-ját 1,5-re állítjuk be: ekkor kristályos anyag válik ki. 10 perc után az elegyet szűrjük, és a szűrletet etilacetáttal mossuk. 30 A vizes fázis pH-ját 25%-os nátriumhidroxid-oldattal 5,2-re állítjuk be, majd az oldatot 30 C° alatti hőmérsékleten 7,5 ml térfogatra pároljuk be. Ezután az oldatot néhány kristály 6-(l-amino-ciklohexán-karbonilamido)-penicillánsav-dihidrát és víz- 35 mentes 6-( 1 -amino-cflclohexán-karbonilamido)-penicillánsav kristállyal oltjuk be, kb. 1 ml izopropanolt adunk hozzá és kapargatással kristályosítjuk. A kristályokat éjszakán át 0C -on állni hagyjuk, másnap szűrjük, minimális mennyiségű hideg vízzel 40 mossuk. Ilyen módon fehér kristályok formájában 1,37 g 3,3-dimetil-6-( 1 -amino-ciklohexán-karboxamid o ) - 7 -oxo-4-tia-1 -azabiciklo-(3,2,0)-heptán-2-karbonsav-dihidrátot kapunk. Hozam: 51%. 17. példa 15,1 g (0,043 mól) 3,3-dimetil-6-(2-fenoxi-acetamido) -7-oxo-4-tia-1 -azabiciklo-(3,2,0)-heptán-2-kar- 50 bonsavat, más néven fenoxi-metil-penicillint 500 ml-es száraz háromnyakú gömblombikban levő 150 ml vízmentes metilénkloridba adagolunk be. A gömblombik keverővel, szárítócsővel, hőmérővel, s egy U-csövön keresztül nitrogén-bevezetéssel van 55 ellátva. A kapott elegyhez 4,34 g (0,043 mólj trietilamint adunk, majd az oldatot jégfürdővel 5G°-ra hűtjük. A hideg oldathoz egyszerre hozzáadunk 8,7 g (0,043 mól) pszeudoszacharin-kloridot, mire az oldat színe kanárisárgára változik. Az ele- 60 gyet 1,5 órán keresztül 5C -on kevertetjük, majd egy éjszakán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. Másnap az oldatot forrásig hevítjük 5 percen keresztül fonásban tartjuk, végül pedig szobahőmérsékletre hagyjuk hűlni. Az oldatból 2-/(3,3-dimetil- 65 -6-[2-fenoxi-acetamido]-7-oxo-4-tia-l-azabiciklo- [ 3,2,0 ] -hept-2-il)-karbonil]-l ,2-benzizotiazol-3(2H> -on-1,1-dioxid, más néven fenoxi-metil-penicillin•szacharimid válik ki. A fenti szacharimidet tartalmazó oldathoz ezután keverés közben 14,5 g (0,112 mól) kinolint adunk, majd az elegyet -30C°-ra hűtjük le és 11,6 g (0,056 mól) foszforpentakloridot adunk hozzá néhány perc alatt. Az adagolás közben az oldat hőmérsékletét -30C°-on tartjuk. Az elegyet 4 órán keresztül -30 C -on keverve 2-/(3,3-dimetil-6-[ 1 -klór-2-fenoxi-etilidén-amino]-7-oxo-4-tia-l-azabiciklo-[3,2,0]-hept-2-il)-karbonil/-l,2-benzizotiazol-3(2H)-on-1,1-dioxid, más néven 6-klór-imido-fenoxi-metÜ-penicillin válik ki. Az elegy egy kis részét különválasztva a 6-klór-imidet elkülöníthetjük. Elemi összetétele: C2 3H 20 C1N3 06S2 összegképletre vonatkoztatva: Számított: C =51,73%, H=3,78%, Cl = 6,64%, N = 7,87%, S * 12,01%, Talált: C =51,92%, H=3,91%, Cl= 6,16%, N =7,76%, S =11,69%. A fentiekben kapott 6-klór-imidet tartalmazó oldathoz néhány perc alatt 6,6 ml (0,056 mól) kinolint, majd 100 ml abszolút alkoholt adunk. Az adagolás közben az elegy hőmérsékletét -30 ±3 C -on tartjuk Az adagolás befejeztével az elegyet 1 órán keresztül -30 C°-on tartjuk, majd a hőmérsékletet meleg vízzel gyorsan + 20 C -ra emeljük, végül az elegyet ismét -30 C -ra hűtjük vissza, és ezen a hőfokon kevertetjük további 1 órán keresz1 tűi. A fenti idő elteltével az elegy hőmérsékletét meleg vízzel ismét + 20 C -ra emeljük, majd azonnal -10 C -ra csökkentjük, és ismét 1 órán át keverjük. Ilyen módon2-[(3,3-dimetil-6-[ 1 -etoxi-2-fenoxi-etilidén- amino ]- 7-oxo-4-tia-l-azabiciklo[3,2,0]-hept-2-il)-karbonil]-l,2-benztiazol-3(2H)-on-l,l-dioxid-hidrokloridot, más néven 6-etoxi-imido-fenoxi-metil-penicillin-hidrokloridot kapunk. A szóban forgó 6-etoxi-imid-hidrokloridot tartalmazó oldathoz ezután 75 ml vizet adunk, majd az elegyet 0 C°-ra hűtjük, és 20 percen keresztül keverjük, végül egy éjszakán át 0 C -on állni hagyjuk, azután szűrjük. A kivált szilárd anyagot felszuszpendálás nélkül 30 ml 5 C°-os vízzel mossuk, majd szárazra szívatjuk. A szilárd anyagot ezután 2 x 30 ml 5 C°-os metilénkloriddal mossuk, abszolút éterben felszuszpendáljuk és a szűrőn szárazra szívatjuk. A terméket vákuumban foszforpentoxidon szárítva fehér kristályok formájában 2-[/3,3-dimetfl-6-ammo-7-oxo-4-tia-l-azabiciklo-[3,2,0]-hept-2--il/-karbonil]-l ,2-benzizotiazol-3-(2H)-on-l ,1-dioxid-hidrokloridot, más néven 6-amino-penicillánsav-szacharimid-hidrokloridot kapunk. A kapott anyag súlya 11,1-12,6 g. Hozam: 62-75%. A termék korrekció nélküli olvadáspontja (bomlás mellett): 176 C°. Elemi összetétele: QSH15N3O5S2 • HCl • • 1/2 H20 összegképletre vonatkoztatva:
