169474. lajstromszámú szabadalom • Eljárás penam-3- karbonsav és cef-3-em -4-karbonsav-származékok előállítására

11 169474 12 addíciós só képzésével vagy N-karboxi-anhidrid kialakításával lehet megvédeni. Az ilyen szokásos lépések - szükséges esetben — a fenti feltételekhez tartozhatnak. így például valamely 3-amido-6-amino-penam-3-karbonsavat savkloriddal reagáltatva a 2-etoxi-naftil-penicillin 3-amido-származékát állíthatjuk elő, vagy az említett penam-3-karbonsavat N-karboxi-anhidriddel reagáltatva a D-(-)-a-amino-benzil-penicfllánsav 3-amido-származékát készíthetjük. Mindkét így előállított vegyület erős és tartós antibiotikus hatással rendelkezik melegvérű állatokon. Ugyanezzel az' eljárással olyan szintetikus penam-3-kaibonsavak és cef-3-em-4-karbonsavak készíthetők, amelyek előnyös tulajdonsága, hogy tartós hatással rendelkeznek Gram-pozitív és Gram-negatív baktériumokkal szemben. Azokban az esetekben, amikora penam-3-karbonsavak savas (formáját célszerű előállítani, azaz a fenti vegyületeket a 3-amido-szubsztituensek nélkül, a szabad savat egyszerű hidrolízissel állíthatjuk elő. így például a penam-3-karbonsavamidokat elegendő ideig 1,5-9 pH-értéken vízzel vagy víz és valamely vízzel elegyedő szerves oldószer elegyével kezelve a dezaminált penam-3-karbonsavakat állíthatjuk elő. így például a nafcillin amido-származékát pH 1,5-9 között elegendő hosszú ideig vízzel vagy víz és valamely vízzel elegyedő szerves oldószer elegyével kezelve a vegyület dezaminálódik. Hasonló módon állítható elő ampicillin az ampicillin amido-származékából. A fenti eljárást penam-3-karbonsavamidokra ismertettük, azonban hasonlóan alkalmazható a találmány szerint előállítható cef-3-em-4-karbonsavamidokra is. így a találmány szerinti eljárással előállítható új 3-amido-6-amino-penam-3-karbonsavak, 3-amido-6--halogén-imido-penam-3-karbonsavak, 3-amido-6-alkoxi-imido-penam-3-karbonsavak, 4-amido-7-amino-cef-3-em-4-karbonsavak, 4-amido-7-halogén-imido-cef-3-em-4-karbonsavak, 4-amido-7-alkoxi-imido-cef-3-em-4-karbonsavak továbbá e vegyületek savaddíciós sói a 6-amino-penam-3-karbonsav és 7-amino-cef-3-em-4-karbonsav előállításának rendkívül fontos közti termékei. Ez utóbbi két vegyületet szokásos módon acilezve szintetikus penam- és cefem-származékok állíthatók elő. így például 6-amino-penam-3-karbonsavat a 3 248 386 lajstromszámú Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírás szerint valamely savkloriddal acilezve 2-etoxi-naftil-penicfllin, más néven nafcillin állítható elő vagy az említett kiindulási anyagot 3 206 455 lajstromszámú Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírás szerint valamely N-karboxi-anhidriddel reagáltatva D-(-)-a-arnino-benzil-penicillin, más néven ampicillin állitható elő. Mindkét fentiek szerint előállított penicillin-származék erős antibiotikus hatással rendelkezik melegvérű állatokon. Az ismertetett eljárások segítségével számos szintetikus penam- és cefem-származék állítható elő. Ezek a vegyületek mind Gram-pozitív, mind pedig Gram-negatív baktériumok ellen erős hatással rendelkeznek. E vegyületek a fentiekben leírt szokásos acilezési módszerrel történő új szintetikus penam-3--karbonsavamidok és cef-3-em-4-karbonsavamidok előállításánál is használhatók. A találmány tárgyát képező eljárással előállítható antibiotikus hatású penam-3-karbonsavamidok és cef-3-em-4-karbonsavamidok jelentős biológiai aktivitással rendelkeznek. Pontosabban, e vegyületek 5 a szokásos, általánosan elfogadott biológiai vizsgálatokban mind Gram-pozitív, mind pedig Gram-negatív baktériumok ellen hatásosak. Éppen ezért e vegyületeket antibakteriális szerekként, állatok táplálékának kiegészítéseként, tehenek mastitisének ke-10 zelésére, továbbá a baromfi- és állatgyógyászatban Gram-pozitív és Gram-negatív baktériumok által okozott fertőzések kezelésére alkalmazhatjuk. A szóbanforgó vegyületeket orálisan vagy parenterálisan juttathatjuk a szervezetbe. Az anyagokat 15 parenterálisan - például intramuszkulárisan - alkalmazva a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek antibiotikus hatása tartósabb, mivel a lassú in situ hidrolízis hatására a termékekből nagy felszívódóképességű dezamidált penicillin-szárma-20 zékok keletkeznek. Mint a kérdésben járatos szakértő előtt nyilvánvaló, a találmány szerinti eljárással előállítható penam-3-karbonsavamidokat és cef"-3-em4-karbon-25 savamidokat minden további átalakítás nélkül felhasználhatjuk. Az a-amino- vagy /3-amino-származékokat azonban alkalmazhatjuk valamely farmakológiai szempontból elfogadható addíciós só formájában is. Az addíciós só előállítása úgy történ-30 het, hogy az antibiotikus hatású vegyületet valamely alkalmas szerves vagy szervetlen savval, így sósavval, hidrogénbromiddal, fumársawal, citromsavval stb. a szokásos módon kezeljük. 35 Mint a kérdésben járatos szakértő előtt nyilvánvaló, a találmány tárgyát képező eljárással előállítható antibiotikus hatású szintetikus penam-3-karbonsavak, cef-3-em-4-karbonsavak és a megfelelő amidok gyógyászati kompozíciókban gyógyászatilag 40 alkalmazható hordozóanyagokkal együtt használhatók. Ilyen kompozíciók például az alábbiak lehetnek, valamely alkalmas injektálható forma, így oldat vagy szuszpenzió, valamely orálisan adagolható forma, így tabletta, kapszula stb. amely kom-45 pozíciókban a szokásos oldó-, szuszpendáló-szereket és töltőanyagokat stb. alkalmazhatjuk. Mint említettük, a találmány szerinti eljárással előállítható vegyületeket orálisan vagy parenterálisan alkalmazhatjuk. A szóbanforgó vegyületek dózisa természe-50 tesen függ az alkalmazás formájától és a vegyülettől. A dózis függhet továbbá a kezelés alatt álló alanytól is. A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületeket legcélszerűbben a kereskedelemben kapható penicillin- és cefalosporin-származékok 55 dózisának megfelelő adagokban alkalmazhatjuk. Ezektől a dózisoktól adott esetben eltérhetünk, az így megadott dózisok azonban általában jó eredményeket biztosítanak, s ugyanakkor semmiféle ártalmas mellékhatás nem lép fel. 60 Az alábbi példák a találmány szerinti eljárás lényegét az oltalmi kör korlátozása nélkül mutatják be. A példákban a kiindulási anyagokat és a termékeket a „penicillin", ill. „cefalosporin" nomerT 65 klatúra szerint nevezzük meg. 6