169474. lajstromszámú szabadalom • Eljárás penam-3- karbonsav és cef-3-em -4-karbonsav-származékok előállítására
13 169474 14 1. példa Fenoximetil-penicillin-szacharimid 17,5 g (0,05 mól) 3,3-dimetil-7-oxo-6-(2-fenoxi-acetamido)-4-tia-l-azabiciklo-(3,2,0)-heptán-2-karbonsavat (más néven fenoximetil-penicillint) hozzáadunk 750 ml vízmentes metilénkloridhoz, majd az elegyhez 5,05 g (0,05 mól) trietilamint adva oldatot képezünk. A mágneses keverővel kevert oldatot jeges vízzel 3 C°-ra hűtjük. A hideg oldathoz egy adagban hozzáadunk 10,05 g (0,05 mól) 3-klór-l,2--benzizotiazolt, ekkor sárga oldat keletkezik. Az elegyet jegesvízfürdőn 1/2 órán keresztül kevertetjük, majd egy éjszakán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. Másnap az oldatot 700 ml hideg vízzel, majd 500 ml hideg 0,13 mólos dikálium-hidrogénf o szf át /k álium-dihidrogénfoszfát pufferoldattal (pH = 7,4) mossuk, végül nátriumszulfáton szárítjuk. A szűrletet kalciumszulfáton szárítjuk, majd 40 C on vákuumban bepároljuk. Ilyen módon 24,2 g súlyú habos konzisztenciájú anyagot kapunk. A habot kb. 80 ml 25% étert tartalmazó benzolban oldva kristályos formában fenoximetil-penicillin-szacharimidet állíthatunk elő. Az anyag súlya 18,6 g (70%), olvadáspontja (korrigálatlan): 171 C° (bomlás). Elemzési összetétele: C23H21N3O7S2 '0,7H2 O összegképletre vonatkoztatva: Számított: C =56,30%, H = 4,72%, N = 10,10%, S =11,57%, Talált: C =56,08%, H = 4,52%, N = 10,21%, S =11,78%. Számított: Talált: C =52,30%, N = 7,96%, H2 0 = 2,38%, C =52,22%, N = 7,89%, H2 0 = 2,35%. H = 4,27%, S =12,14%, H = 3,91%, S =12,18%, 2. példa 6-(2,2-dimetil-5-oxo-4-fenil-imidazolidin-1 -il)-penicillinsav-szacharimid 3,90 g (0,01 mól) 6-(2,2-dimetil-5-oxo-4-fenil-imidazolidinil-il)-3,3-dimetil-7-oxo-4-tia-l-azabiciklo[3,2,0]-heptán-2-karbonsavat, más néven 5-(2,2-dimetil-5-oxo-4-fenil-imidazolidin-l-il)-penicillinsavat beadagolunk 150 ml vízmentes metilénkloridba, majd az elegyhez l,01g (0,01 mól) trietilamint adva oldatot képezünk. Ezután a mágneses keverővel kevert oldatot jegesvíz-fürdővel 3 C -ra hűtjük le. A hideg oldathoz egy adagban 2,02 g (0,01 mól) 3-klór-l ,2-benzizotiazol-1,1 -dioxidot adunk, majd a reakciót az 1. példában ismertetett módon valósítjuk meg és a kapott oldatot az ott leírt módon dolgozzuk fel. Ilyen módon világos sárga, szilárd anyag formájában 3,7 g 6-(2,2-dimetil-5-oxo-4-fenil-imidazoüdm-l-il)-penicillm-szacharimidet kapunk. 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 3. példa Ampicillin-szacharimid 5,5 g (0,01 mól) 2-(6-amino-3,3-dimetil-7-oxo-4--tia-l-azabiciklo-[3,2,0]heptán-2-karbonil)-l,2-benziz o t i a z o 1 - 3(2H)-on-1,1 -dioxid-p-toluolszulfonsav-sót (más néven a 6-amino-penicillánsav-szacharimid-p-toluolszulfonsav-sóját) 230 ml 80%-os aceton-víz elegyben oldjuk 0 C°-on. A kapott oldat pH-ja 2,2. A mágneses keverővel kevertetett oldathoz kb. 10 részletben, mintegy 1/2 óra alatt 3,1 g (0,015 mól) D-(-)-a-amino-fenil-acetil-klorid-hidrokloridot adunk, az adagolás közben az oldat pH-ját 50%-os nátriumhidroxid-oldattal 2—3-as értéken tartjuk. Az adagolás befejeztével az oldatot még 15 percen keresztül 0 C -on kevertetjük, majd a pH-t 50%-os nátriumhidroxid-oldattal 4,5-re állítjuk be. Ezután az acetont vákuumbepárlással eltávolítjuk, s a párlási maradék térfogatát vízzel 100ml-re egészítjük ki. A kiegészített térfogatú elegy pH-ját 50%-os nátriumhidroxid-oldattal 0C°-on 6,8-ra állítjuk be, az ampicillin-szacharimid világossárga szilárd anyag formájában kiválik. Az anyag súlya 3,2 g (62%), olvadáspontja (korrigálatlan): 170C° (bomlás). Hozam: 67%. A termék olvadáspontja (korrekció nélkül): 182 C° (bomlás). Elemi összetétele: C26 H 2 6N 4 0 6 S2 összegképletre vonatkoztatva. 6S 4. példa Ampicillin-dimetilkarbamoil-dimetil-szulfamoil-imid 7,81 g (0,02 mól) 3,3-dimetil-6-amino-N-dimetil-k a r b a m o i 1 - N-dimetil-szulfamoil-7-oxo-4-tia-1-azabiciklo-[3,2,0]-heptán-2-karboxamidot (más néven a 6-amino-penicillánsav N-dimetil-karbamoil-N-dimetil-szulfamoil-imidjét) 0 és 5 C közötti hőmérsékleten feloldunk 200 ml 60%-os tetrahidrofurán-víz elegyben. A tetrahidrofurán-víz elegy 5,32 g (0,03 mól) N-karboxi-D-fenil-glicint tartalmaz oldva. A kapott oldat pH-ját jégecettel '5-re állítjuk be, majd az oldatot 3 órán keresztül 0,5 C -on kevertetjük. A fenti idő elteltével a tetrahidrofuránt vákuumban történő elpárologtatással 0 C alatti hőmérsékleten az elegyből eltávolítjuk, majd a vizes maradék pH-ját 0 C°-on kb. 7-re állítjuk be. Az elegyet szűrve világossárga, szilárd anyag formájában ampicillin-dimetilkarbamoil-dimetil-szulfamoü-imidet kapunk. 5. példa 6-(l-amino-ciklohexil-karbonilamido)-penicillánsavmaleimid 5,90 g (0,02 mól) l<3,3-dimetil-6-amino-7-oxo-4--tia-1 -azabiciklo-[3,2,0]-heptán-2-karbojiü)-A3 > 4 -pirrolin-2,5-diont (más néven 6-amino-penicillánsav-7
