169474. lajstromszámú szabadalom • Eljárás penam-3- karbonsav és cef-3-em -4-karbonsav-származékok előállítására
29 l69474 30 azonnal hozzáadunk 35 ml metü-izobutü-fcetont, a pH-t híg kénsawal 2,8-3,0-ra állítjuk be 0 C° és 5 C° közötti hőmérsékleten, azután a keveréket nafcillinkarbonsawal beoltjuk és egy éjszakán át keverjük 0 C° és 10 C° közötti hőmérsékleten. A halványsárga szilárd terméket kiszűrjük, metil-izobutil-ketonnal alaposan átmossuk, azután vízzel mossuk és 45 C -on megszárítjuk. 56,6 g nafcillin-karbonsavat kapunk, amely megfelel 77%-os hozamnak. A biológiai vizsgálatok tanúsága szerint a termék tisztasága 97% 32. példa 3 literes főzőpohárba, amely keverővel, hőmérővel, pH-mérővel és csepegtető tölcsérrel vanl felszerelve, 1000 ml acetonitrilt és 250 ml vizet töltünk. A keveréket 0 C és —5 C közötti hőmérsékletre hűtjük le sózott jégfürdőn, azután hozzáadjuk a 29. példa szerinti termék 103 grammját (0,185 mól). Ezután fehér szuszpenzióhoz erőteljes keverés közben hozzáadunk 8,1 g trietilamint, ezáltal a pH-t 3,9-re változtatjuk. Az adagolás közben a hőmérsékletet 0 C° és -5 C° közötti értéken tartjuk. Ezután egyidejűleg 56,7 g (0,195 mól) 3-(2,6-diklórfenil)-5--metil-izoxazol-4-karbonilkloridot és 29,6 g trietilamint adagolunk fél óra alatt a reakcióelegyhez, az előbbi anyagot kis adagokban, az utóbbit cseppenként. Az adagolás közben a pH-t 3,5-4,0 értéken, a hőmérsékletet 0 C és -5 C között tartjuk. A reakcióelegyet 1 órán át keverjük az előbbi hőmérsékleten, azután gyorsan hozzáadunk 750 ml vizet. Másfél órás keverés után a fehér szilárd terméket kiszűrjük és vízzel mossuk. Egy 3 literes főzőpohárba, amely keverővel, hőmérővel, pH-mérővel és csepegtető tölcsérrel van felszerelve, 600 ml acetonitrilt és 300 ml vizet töltünk. Az oldatot 27 C -ra melegítjük fel és eközben 29,5 g piridint adunk hozzá, majd a pH-t híg kénsawal 4,5-re állítjuk be. Az előbbi bekezdés szerint előállított nedves intermediert erőteljes keverés közben hozzáadjuk az oldathoz 10 perc alatt. Az adagolás közben a hőmérséklet 27 C , a pH 10 perc alatt mintegy 4,3-re csökken. A reakcióelegyhez mintegy 12 perc alatt 19,5 g piridint csepegtetünk, hogy a pH-t 4,0-4,5 értéken tartsuk. A reakcióelegyet további 10 percig keverjük, miközben tiszta oldatot kapunk. A tiszta oldatot még 10 percig keverjük, azután pH-ját 2,9-re alítjuk be híg kénsawal. Ezután mintegy másfél óra alatt 1800 ml vizet csepegtetünk hozzá szobahőmérsékleten. A reakcióelegyet lehűtjük, a dicloxacfllin karbonsavat kiszűrjük, mossuk és 45 C -on megszárítjuk. 72,2 g terméket kapunk, ami 83%-os hozamot jelent. Hatóanyagtartalma a jodometriás vizsgálat szerint 895 mcg/mg. 33. példa 6-( 1 -amiho-ciklohexil-karbonilamido)-penicillánsav (dihidrát) Egy ötliteres szilikonozott műanyag lombikba, amely keverővel, hőmérővel, csepegtető tölcsérrel, pH-elektróddal és hűtőfürdővel van felszerelve, betoltunk 3 Hter acetont és 500 ml vizet, és a hőmérsékletet 0 C° és 2 C° közötti értékre alítjuk be. Erőteljes keverés közben beadagolunk 157 g 6-amino-penicillánsav szacharimid hidrokloridot (a 29. példa 5 szerinti terméket), és a pH-t azonnal beállítjuk 3,3-re, trietilamin hozzáadásával. Erőteljes keverés közben 124g 1-amino-ciklohexán-karbonsavklorid hidrokloridot és 160 ml trietilamint adunk egyidejűleg a' reakcióelegybe. A mintegy egy órán át tartó adagolás 10 közben a pH-t 3,2-3,4 értéken, a hőmérsékletet 0 C° és 2 C között tartjuk. A reakcióelegyet még egy órán át keverjük az előbbi hőmérsékleten és pH-n. A szilárd terméket kiszűrjük és 2 liter acetonban és 1 liter vízben újra szuszpendáljuk. A keverék 15 hőmérsékletét 30 C°-ra állítjuk be, és 60 ml piridint adagolunk a keverékhez olyan sebességgel, hogy a pH az adagolás közben 4,2-4,4 értéken maradjon. Az így kapott oldathoz 650 ml etilacetátot és 200-400 g ammóniumszulfátot adunk, és erőteljes 20 keverés közben 4,8-re állítjuk be a nH-t 7,5 n nátriumhidroxiddal. A hőmérsékletet 10 C -ra állítjuk be, és a kristályosodás teljes végbemenetele érdekében tovább keverjük a reakcióelegyet. A terméket kiszűrjük és mossuk, és levegőn, 50 C hőmérsékleten 25 megszárítjuk. 99,9 g (70,7%) cím szerinti vegyületet kapunk, amelynek hatóanyagtartalma a biológiai vizsgálat szerint 910 mcg/mg. 30 Szabadalmi igénypontok; 1. Eljárás az (I) és (P) általános képletű penam-3-karbonsav-származékok és a (II) vagy (II') általános képletű cef-3-em-4-karbonsav-származékok 35 előállítására, ahol R1 jelentése amino-csoport (2) általános képletű csoport, ahol R2 hidrogénatomot vagy rövidszénláncú alkoxi-40 -csoportot jelent, vagy egy R20 -C-NHII O általános képletű csoport, ahol R20 fenoximetil-, 1-amino-cikíohexil-, benzil- vagy alfa-45 -amino-benzil-csoportot jelent, R1 jelentése továbbá (6) általános képletű csoport, ahol R4 hidrogénatomot vagy rövidszénláncú alkil-csoportot, R5 és R 6 hidrogén- vagy halogénatomot jelent, egy (8) általános képletű csoport, 50 ahol R9 és R ° rövidszénláncú alkilcsoportot jelent, vagy egy (9) képletű csoport, X jelentése rövidszénláncú dialkilkarhamoil-csoport, Y jelentése rövidszénláncú dialkilszulfamoil-cso-55 port, vagy Xés Y a közrezárt nitrogénatommal együtt egy (13) általános képletű csoportot, ahol Z karbonilcsoportot és W szulfonilcsoportot jelent, vagy egy (60) képletű csoportot képez, 60 R18 jelentése metil, hidroxi-metil, N-piridinium-metil vagy alkanoiloxi-metil-csoport, azzal jellemezve, hogy valamely I' vagy II' általános képletű penam-3-karbonsavat vagy cef-3-em-4-karbonsavat, ahol R1 és R 18 jelentése a fenti, - adott 65 .esetben a karboxil-csoport valamely karbonsav-szár-15
