169474. lajstromszámú szabadalom • Eljárás penam-3- karbonsav és cef-3-em -4-karbonsav-származékok előállítására
25 169474 2i 21. példa 0,02 mól 2-/(3,3-dimetü-6-amino-7-oxo-4-tia-l-azabiciklo-[3,2,0]-hept-2-il)-karbonil/-l,2-benzizotiazol-3(2H)-on-l,l-dioxid-hidrobromidot, más néven 6-amino-penicillánsav-hidrobromidot feloldunk 60 ml tetrahidrofuránban, majd a kapott elegyhez azonnal 3,36 g (0,04 mól) nátriumhidrogénkarbonát 40 ml vízben készült oldatát adjuk. Az elegyet 3,5 órán át szobahőmérsékleten keverjük, és így homogén oldatot kapunk. Ezután a tetrahidrofuránt vákuumban elpárologtatjuk, és a párlási maradékként kapott elegyet metilénkloriddal mossuk. A vizes fázisból a metilénkloridot forgó filmbepárlóban 30 C -on vákuumban elpárologtatjuk, majd az oldatot szűrjük, és pH-ját jégecettel 3,8-ra állítjuk be. 20 percen keresztül jeges víz-fürdön kevertetjük, majd a kivált fehér kristályokat szűrjük. Ilyen módon 3,3-dimetil-6-amino-7-oxo-4-tia-l-azabiciklo-[3,2,0}-heptán-2--karbonsavat, más néven 6-amino-penicillánsavat kapunk. 22. példa' Egy 3 literes négynyakú lombikba, mely keverővel, hőmérővel és szárítócsővel van felszerelve, bemérünk 120 g penicillin G káliumsót, 450 ml metilénkloridot és 90 ml N,N-dimetilanilint. A reakcióelegyhez 20-25 C hőmérsékleten 71,6 g pszeudoszacharinkloridot adunk keverés közben, és 50 ml metilénkloriddal beöblítjük. A fehér szuszpenzió a szacharinklorid hatására halvány narancsszínűvé változik. Kezdetben semmilyen észrevehető reakcióhő nem fejlődik, később azonban, mintegy 30-60 percig tartó keverés után a narancsszínű szuszpenzió viszonylag gyorsan halványsárgává változik és a hőmérséklet mintegy 30 C°-ra emelkedik. A reakcióelegyet ezután még négy órán át keverjük a környezet hőmérsékletén. A kapott, penicillin G szacharimidet tartalmazó reakcióelegyhez nitrogén atmoszférában egy nagyfuratú csappal és keverővel felszerelt adagolótölcsérből 79,2 g PCls 150 ml metilénkloriddal készített oldatát adjuk hozzá keverés közben. Az adagolást olyan sebességgel végezzük, hogy a reakcióelegy hőmérsékletét az adagolás alatt jeges vizes fürdővel 20 C° és 25 C° között tudjuk tartani. Az adagolás mintegy 10-15 percig tart. A penicillin G szacharimid sárga szuszpenziója A PC1S beadagolása után zöld oldattá változik. A reakcióelegyet további 3 órán át keverjük a környezeti hőmérsékleten (20-25 C ), miközben halványzöld szuszpenzió képződik. A fenti reakcióidő eltelte után az iminokloridot tartalmazó szuszpenziót nitrogénnel átnyomatjuk egy 1 liter metanolt tartalmazó reaktorba. Az iminokloridot keverés közben olyan sebességgel vezetjük be, hogy a reakcióelegy hőmérséklete közben jeges vizes fürdővel 20-25 C -on tartható legyen. Az adagolás mintegy 15 percet vesz igénybe. Az adagolás befejeztével a reakcióelegyet még egy órán át keverjük 20-25 C°-on. A reakció termékét kiszűrjük és kétszer 100 ml hideg (10 C -os) metanollal mossuk. A szűrőn maradt anyagot 500 ml hexánban szuszpendáljuk, 10 percig, azután szűrjük és további 250 ml hexánnal átöblítjük. AQ kapott terméket súlyállandóságig szárítjuk, 30-35 C°-on. A 138,1 g terméket kapunk, amely 75 s8% 6-amino-penicillánsav-szacharimid-hidrokloridot tar-5 talmaz, a jodometriás vizsgálat szerint. Ez a penicillin G káliumsóra számított elméleti hozam 77,6%-a. . 23. példa 10 Egy 3 literes négynyakú lombikba, amely keverővel, hőmérővel és szárítócsővel van felszerelve, bemérünk 120g penicillin G káliumsót, 450 ml metilénkloridot és 90 ml dimetilanilint. A keverékhez 15 a környezet hőmérsékletén (20-25 C°-on) hozzáadunk 71,6 g pszeudoszacharinkloridot, keverés közben, és a beadagolt anyagot 50 ml metilénkloriddal beöblítjük. A fehér szuszpenzió halványnarancsszínűvé változik a szacharinklorid beadagolására. 20 Észrevehető reakcióhő nem fejlődik. 30-60 perc keverés után a narancsszínű szuszpenzió viszonylag gyorsan halványsárgává változik, és a hőmérséklet közel 30 C -ra emelkedik. A szacharinklorid adagolás befejezésétől számított 4 órás keverés után a peni-25 cillin G szacharimid további reakcióra alkalmassá válik. E vegyületet azonban hosszabb ideig eltarthatjuk anélkül, hogy észrevehető változást szenvedne. Laboratóriumi körülmények között mégis ajánlatos a reakcióelegyet éjszakára szobahőmérsékleten, nit-30 rögén atmoszférában eltenni. Ilyen körülmények között a vegyület 3 napig is eltartható károsodás nélkül. A penicillin G szacharimidet tartalmazó szuszpenziót nitrogén atmoszférában -10 C°-ra hűtjük. 79,2 g 35 PCI5 150 ml metilénkloriddal készített szuszpenzióját adagoljuk hozzá egy nagyfuratú adagolócsappal és keverővel felszerelt adagolóedényből. Az adagolást olyan sebességgel végezzük, hogy a reakcióelegy hőmérsékletét közben -5 C és -10 C° között 40 lehessen tartani. Az adagolás 10-15 percig tart, A penicillin G szacharimid sárga szuszpenziója zöldesbarna vagy olajzöld színt vesz fel a PC1S beadagolásakor. A PC1S adagolás befejezésekor a hűtést megszüntetjük, és a reakcióelegyet mintegy 1 óra 45 alatt szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni. Ezután még 3 órán át keverjük, miközben színe halványzöldre vagy sárgászöldre változik. A klórozási reakció után a reakcióelegyet még állni 50 hagyjuk, azután az iminoklorid szuszpenzióját nitrogénnel átnyomatjuk egy reaktorba, amely. 1 liter metanolt tartalmaz, és amelyet előzetesen -10 C -ra hűtöttünk le. Az iminokloridot keverés közben adagoljuk a reaktorba, miközben a hőmérsékletet 55 -5 C° és -10 C° között tartjuk. Az adagolás mintegy 15 percig tart. Befejezésekor a hűtést megszüntetjük és a reakcióelegyet lassan, mintegy 1 óra alatt szobahőmérsékletre melegítjük, majd további 1 órán át keverjük 20-25 C°-on. 60 A terméket kiszűrjük és kétszer 100 ml 5-10 C -os metanollal mossuk. A szűrőn maradt anyagot 500 ml hexánban szuszpendáljuk 10 percig, azután szűrjük és további 250 ml hexánnal átöblítjük. A terméket súlyállandóságig szárítjuk 30-35 C° hőmérsékleten. 65 151 g terméket kapunk, amely 75,8% 6-amino-peni-13
