169474. lajstromszámú szabadalom • Eljárás penam-3- karbonsav és cef-3-em -4-karbonsav-származékok előállítására
23 169474 24 Számított: C =42,40%, H = 4,01%, N = 9,84%, S =15,02%, Cl= 8,30%, Talált: C =42,25%, H = 3,83%, N = 7,93%, S =15,11%, Cl = 11,40%. 18. példa 8,6 g (0,0206 mól) 2-[[/3,3-dimetil-6-amino-7--oxo-4-tia-l-azabiciklo-[3,2,0]-hept-2-fl/-karbonü]-l,2--benzizotiazol-3(2H)-on-l,l-dioxid-hidrokloridot — amelyet a 33. példában ismertetett eljárás szerint állítottunk elő- elporítunk, majd négy részletben 75 ml vízhez adunk és 0 C -on kevertetünk. Az elegy pH-ját egy-egy részlet beadagolása után 60 C° hőmérsékletű telített nátriumhidrogénkarbonát-oldattal 6,9-re állítjuk be. A második részlet beadagolása után a habzás csökkentésére az elegyhez egy kevés étert adunk. Az adagolás befejeztével az elegy pH-ját 6,9-re állítjuk be, majd 10 percen keresztül 0-2 C° hőmérsékleten keverjük, miközben a pH lassan, 7,1-re áll be. A kivált szilárd anyagot szűrjük, hideg vízzel kétszer mossuk és exszikkátorban 5C hőmérsékleten, vákuumban, foszforpentoxidon megszárítjuk. Ilyen módon fehér szilárd anyag formájában 7,0 g 2-[/3,3-dimetil-6--amino -7-oxo-4-tia-l -azabiciklo-[3,2,0]-hept-2-il/-karbonil]-l ,2-benzizotiazol-3(2H)-on-l ,2-dioxidot, más néven 6-amino-penicillánsav-szacharimidet kapunk. Hozam: 90%. A termék korrekció nélküli olvadáspontja 158 C° (bomlás). • Elemi összetétele: CiS H 1; iN3 0sS2 összej létre vonatkoztatva. Számított: C =42,23%, H = 3,97%, N =11,02%, S =16,81%, Talált: C =47,43%, H = 3,94%, N = 11,21%, S =16,60%. 19. példa 10 15 20 25 35 40 45 256 g (0,73 mól) 3,3-dimetil-6-(2-fenoxi-acetamido)-7-oxo-4-tia-l-azabiciklo-[3,2,0]-heptán-2-karbonsavat, más néven fenoxi-metil-penícillint beadagolunk 2 liter vízmentes metilénkloridba, majd az elegyet keverés közben 6 C -ig hűtjük. Ezután 78,8 g 50 (0,73 mól) trietilamint és további 250 ml metilénkloridot adunk az elegyhez, és így az elegyben levő szilárd anyagot feloldjuk. Az oldatot 5 C -ra hűtjük le és 147 g (0,73 mól) pszeudoszacharint és 250 ml metilénkloridot adunk az oldathoz. A világossárga 55 oldatot 1,5 órán keresztül 5-10 C -on keverjük, majd egy éjszakán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. Másnap 213 ml (1,8 mól) kinolint adunk keverés közben az elegyhez, majd az elegyet gyorsan -30C°-ra hűtjük be. Amint az elegy elérte ezt a 60 hőmérsékletet, 187 g (0,90 mól) foszforpentakloridot adunk hozzá -28 és —30 C közötti hőmérsékleten úgy, hogy az adagolás körülbelül 3 percet vegyen igénybe. Az adagolás befejeztével az elegyet 3 órán keresztül -30 C -on kevertetjük, majd kb. 10 perc 6S alatt 105 ml (0,90 mól) kinolin 850 ml etanolban készített oldatát adjuk hozzá. Az adagolás alatt az elegy hőmérsékletét -27 és -30 C között, azután 1 órán keresztül -30 C -on tartjuk, majd az oldatot hirtelen + 20 C -ra melegítjük fel, és ismét azonnal -30 C -ra hűtjük vissza. Az elegyet ezután tovább 1 órán keresztül -30 C -on keverjük, majd a hőmérsékletét hirtelen + 20 C -ra emeljük és hirtelen ismét -10 C -ra csökkentjük. Az elegyet 1 órán keresztül ezen a hőfokon tartjuk, majd 650 ml vizet adunk hozzá, és az elegyet 20 percen keresztül 0 C -on keverjük. Egy éjszakán át 0 C -on állni hagyjuk és zsugorított üvegszűrön keresztül leszűrjük. A fehér szilárd anyagot háromszor szusapendáljuk 5 C -on metilénkloridban, háromszor hideg vízben és kétszer vízmentes éterben. A szuszpendáláshoz annyi vizet alkalmazunk, hogy a szilárd anyagot éppen ellepje. A kapott fehér anyagot papíron szétterítjük és egy éjszakán át levegőn szárítjuk. Ilyen módon fehér szilárd anyag formájában 2-[(3,3-dimetil-6-amino-7--oxo-4-tia-l-azabiciklo-[3,2,0]-hept-2-ií)-karbonil]-l,2--benzizotiazol-3(2H)-on-l,l-dioxid-hidro-kloridot, más néven 6-amino-penicillánsav-szacharimidet kapunk. Hozam: 189 g (62%). 20. példa 30 0,02 mól 2-/(D-[2-amino-2-fenil-acetamido]-3,3-dimetil-7-oxo-4-tia-l-azabiciklo-[3,2,0]-hept-2-il)-karbonil]-l,2-benzizotiazol-3(2H)-on-l,l-dioxidot, más néven ampicillin-szacharimidet feloldunk 75 ml vízmentes metilénkloridban és az oldathoz hozzáadunk 0,07 mól N,N-dimetil-anilint. Az adagolás után az oldatot aceton-szárazjég-fürdővel —40 C -ra hűtjük, és nitrogén atmoszférában néhány perc alatt 0,218 mól foszforpentabromidot adunk hozzá. Ezután az oldatot 3 órán keresztül -35 és -40 C közötti hőmérsékleten keverjük. A keverés kezdetétől számított kb. 1,5 óra után fehér kristályok formájában 2-/(D-[2-amino-l -bróm-2-benzil-etilidén-amino]-3,3-dimetil-7-oxo-4-tia-l-azabiciklo-[3,2,0]-hept-2--il)-karbonil]-l ,2-benzizotiazol-3(2H)-on-l ,1-dioxid, más néven 6-bróm-imido-ampicillin válik ki az oldatból. Az oldatot továbbra is -35 és -40 C° közötti hőmérsékleten tartva kb. 5 perc alatt 75 ml 1-butanolt adunk az elegyhez. Az elegyet 3 órán keresztül ezen a hőmérsékleten tartva 2-/(D-[2-aminol-butoxi-2-fenil-etilidén-amino]-3,3-dimetil-7-oxo-4--tia-1 -azabiciklo-[3,2,0]-hept-2-il)-karbonil/-l ,2 -benzi -zotiazol-3(2H)-on-l -dioxid-hidrokloridot, más néven 6 -b utoxi-imido-ampicillin-szacharimid-hidrobromidot kapunk. Az elegyet ezután 0-5 C-ig engedjük felmelegedni, és a hőmérséklet emelkedése közben 40 ml vizet adunk hozzá. A kapott elegyet 1 órán keresztül 0—5 C -on keverjük, majd keverés nélkül egy éjszakán át 0 C -on állni hagyjuk. Másnap az elegyet szűrjük és a szilárd anyagot vízmentes éterrel mossuk. Ilyen módon fehér szilárd anyag formájában 2-/(3,3-dimetil-6-amino-7-oxo-4-tia-l-azabiciklo-[3,2,0] -hept-2-il)-karbonilJ-l ,2-benzizotiazol-3(2H> -on-1,1 -dioxidot, más néven 6-amino-penicillánsav-szacharimidet kapunk. 12
