169474. lajstromszámú szabadalom • Eljárás penam-3- karbonsav és cef-3-em -4-karbonsav-származékok előállítására
3 Y jelentése rövidszénláncú dialkilszulfamoü-csoport, vagy XésYa közrezárt nitrogénatommal együtt egy (13) általános képletű csoportot, ahol Z karbonil-csoportőt és W szulfonil-csoportot jelent, vagy egy (60) képletű csoportot képez, és R18 jelentése metil-, hidroximetil-, N-piridinium-metil- vagy alkanoiloxi-metil csoport. A találmány tárgyát képező eljárás szerint a penam-3-karbonsav- vagy cef-3-em-4-karbonsav-vegyület karboxi-csoportját adott esetben először valamely savszármazék-csoporttá alakítjuk, majd a savat vagy a savszármazékot egy reakcióképes aminnal reagáltatjuk, és így az eredeti karboxil-csoport hidroxil-csoportját -N<Q általános képletű amido-csoportra cseréljük ki. A kapott penam-3-karbonsavamidot vagy cef-3-em-4-karbonsavamidot valamely közömbös aprotonos oldószerben bázis jelenlétében foszforpentahalogeniddel reagáltatva a megfelelő 6-halo-imido-penam-3-karbonsavamidot vagy 7-halo-imido-cef-3-em-4-karbonsavamidot állíthatjuk elő, ezt a vegyületet valamely alkanollal reagáltatva a 6-alkoxi-imido-penam-3--karbonsavamid vagy 7-alkoxi-imido-cef-3-em-4-karbonsavamid megfelelő hidrohalogenidjét kapjuk, amelyet vízzel 6-amino-penam-3-karbonsavamid-hidrohalogeniddé vagy 7-amino-cef-3-em-4-karbonsavamid-hidrohalogeniddé hidrolizálhatunk. E vegyületeket adott esetben semlegesíthetjük, és a kapott 6-amino-penam-3-karbonsavamidot vagy 7-amino-cef-3-em-4-karbonsavamidot, vagy e vegyületek savaddíciós sóit egy acilezőszerrel reagáltatva további penam-3-karbonsavamid-, ill. cef-3-em-4-karbonsavamid-származékokat álh'thatunk elő, melyeket adott esetben a megfelelő penam-3-karbonsawá vagy cef-3-em-4-karbonsavvá hidrolizálhatunk. A találmány szerinti eljárással előállítható új, antibiotikus hatású penam-3-karbonsavamidok és cef-3-em-4-karbonsavamidok, ill. e vegyületek gyó-X / gyászatüag alkalmazható sói mind a —C—N általi \ O Y lános képletű csoporttal rendelkeznek. A képletben X és Y jelentése a fenti. A találmány tárgya továbbá a fenti vegyületek 6- Ül. 7-amino-, haloimido vagy alkoxi-imido-származékainak előállítása. A találmány tárgya tehát eljárás az (I) általános képletű penam-3-karbonsavamidok, ill. a (II) általános képletű cef-3-em-4-karbonsavamidok előállítására, továbbá e vegyületek 6- vagy 7-amino-, halo-imido- vagy alkoxi-imido-származékainak és savaddíciós sóinak készítésére. A penam- vagy cefem-vázon levő amidcsoportok jól ismertek a kérdésben jártas szakértő előtt. E csoportok mind a természetes, mind pedig a szintetikus penám-3-karbonsavakban és cef-3-em-4-karbonsavakban előfordulnak. A „természetes penam-3-karbonsavak" kifejezésen nemcsak a fermentációs úton előállított penam-4 -vegyületeket értjük, hanem azokat a penam-származékokat is, amelyeket bioszintetikus úton készítettünk oly módon, hogy a fermentléhez prekurzorokat adtunk. Ilyen penam-vegyületekre az alábbi példákat említhetjük meg: Penicillin 0, ez a termék a (VI) általános képletű vegyület 3-karboxi-származéka, a képletben R20 allü-merkapto-metü-csoportot jelent, Penicülin S(R20 jelentése 7-klór-krotü-merkapto-metü-csoport), Penicillin V, (R20 jelentése fenoxi-metü-csoport), Penicülin G, (R benzücsoportot jelent), Penicillin F (R20 jelentése 2-pentenü-csoport), Dihidropenicülüi F (R20 jelentése amfl-csoport), Penicülin K (R20 jelentése heptücsoport), Penicülin X (R20 jelentése p-hidroxi-benzilcsoport). A „szintetikus penam-3-karbonsavak" kifejezésen a 6-amino-penam-3-karbonsav acüezésével előállított penam-származékokat értjük. Ilyen típusú penam-vegyületekre példaként a következő vegyületeket sorolhatjuk fel: Ampicillin (a [VI] általános képletű vegyület olyan 2-karboxi-származéka, melyben R20 jelentése -amino-benzü-csoport), Nafcülin (R20 jelentése 2-etoxi-naftü-csoport), Dicloxacülin (R20 jelentése 3-(2,6-diklórfenü)-5-metil-4-izoxazol-csoport]. A találmány szerinti eljáráshoz kiindulási anyagként „természetes penam-3-karbonsavakat" célszerű alkalmazni, a találmány szerinti eljárás azonban nem korlátozódik pusztán ezek felhasználására, hanem hasonlóan jó eredmények érhetők el „szintetikus penam-3-karbonsavak" alkalmazásával is. A találmány szerinti eljárás természetesen olyan (II) általános képletű vegyületek előállítására is vonatkozik, amelyekben a 3-as helyzetben levő R * acetoxi-metü-csoportot valamely önmagában ismeretes kémiai eljárással más csoporttá például N-piridinium-metü-csoporttá, metü-, hidroxi-metüvagy más alkanoüoxi-metü-csoporttá alakítjuk. A „cef-3-em-4-karbonsavak" kifejezésen a leírásban a 3-acetoximetü-cef-3-em-4-karbonsav ismert származékait értjük, így a cefalotint, továbbá azokat a vegyületeket, amelyekben a 3-as helyzetű acetoxi-metücsoportot az említettek szerint más csoporttal helyettesítettük. Mint a kérdésben jártas szakértő előtt ismeretes „haloimidoü"-csoporton - így "például klórimidoil vagy brómimidoü-csoporton olyan halogénimido szubsztituenseket értünk, melyek a természetes vagy szintetikus penam- és cefem-vegyületekben előfordulnak. így például az (I) általános képletű penicülinben R jelentése 2-allü-merkapto-l-halogén-etilidén-amino-, 1-halogén-2-(7-klór-krotÜ-merkapto)-etüidén-amino-, 1 -halogén-2-fenoxi-etüidén-amino, a-halogén-fenetüidén-amino-, l-halogén-3--hexenüidén-amino-, 1 -halogén-hexüidén-amino-, 1 -halogén-oktüidén-amino-, a-klór-p-hidroxi-fenetüidén-amino-csoport lehet. A (II) általános képletű cefalosporin-származékokban R1 l-halogén-2-(2--tienü)-etüidén-amino-csoportot jelenthet. Mint a kérdésben jártas szakértő előtt ismeretes, az „alkoxi-imido"-csoportokon a természetes és a szintetikus penam- és cefem-vegyületekben előforduló rövidszénláncú alkoxiimido-szubsztituenseket értjük. Dyen csoportokra példaként azokat az eseteket 2
