169466. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új hidroaromás vegyületek előállítására
11 169466 12 megfelelő 5-R 2'-6-R,'-1-indanonból, illetve 6-R2 '-7-R! '-a-tetralonból indulunk ki, és Reformatzky szerint egy a-fém, például a-cinkecetsavalkilészterrel a megfelelő indén-, illetve 3,4-dihidronaftalinecetsavészterrel a megfelelő indén-, illetve 3,4-dihidronaftalinecetsavészterré reagáltatjuk, ezeket hidráljuk és szükség esetén elszappanosítjuk és/vagy funkcionálisan kialakítjuk. Hasonló módon állíthatunk elő olyan II általános képletű vegyületeket, melyekben n = 0, mégpedig úgy, hogy a megfelelő 1-indanont, illetve a-tetralont metoximetilén-trifenilfoszforánnal reagáltatjuk, hidrolízissel aldehiddé alakítjuk és ezeket oxidáljuk. A III általános képletű vegyületeket a más ismertetett II általános képletű vegyületekből állít- hatjuk elő, úgy, hogy az Rj' vagy R2' hidrogénatom helyett formilcsoportot vezetünk be például Vilmeyer szerint, és/vagy az így keletkezett aldehidet egy fém-, például egy R-H képletű vegyület lítiumvegyületével reagáltatjuk. Az V általános képletű nitrileket, mely képletben Z egy -(CH2)-CN képletű csoportot jelent, például egy ß-ciano^-(3-R l-4-R 2 -fenil)-(3-R 3 -ecet-, illetve -ciano- -(3-R,-4-R2-fenil)- -R 3 -propionsav vagy ezek egy funkcionálisan kialakított karboxiszármazékának gyűrűzárásával állíthatjuk elő, melyet például egy a-R,-3-R1 -4-R 2 -benzilidénmalonészternek egy alkálicianiddal történő reagáltatásával, dekarboxilezéssel és hidrolízissel, vagy egy a-R3 -3-R ( -4-R2 -acetonitrilnek egy akrilészterrel történő reagáltatásával és hidrolízisével, valamint kívánt esetben a keletkezett sav funkcionális átalakításával végezhetünk. Az előzőekben a kiindulási anyagok előállítására szolgáló eljárások bemutatásánál említett Rí, Rí' R2 ,R 2 '. R 3 , R 4 , n.és m jelentése, ha másként nem adtuk meg, megegyezik a bevezetőben említettekkel, főként a bevezetőben különösen kiemelt jelentéssel. A találmány szerinti gyógyászatilag alkalmazható vegyületeket például gyógyászati készítmények készítésére használhatjuk, mely készítmények például láz kezelésére, különböző reumatikus megbetegedések, nem fertőző gyulladásos tünetek és/vagy közepes erősségű fájdalom tünetek kezelésére alkalmasak, és melyek a hatóanyag hatékony mennyiségét szervetlen vagy szerves, szilárd vagy folyékony, gyógyászatilag alkalmazható, enterális, például orális, parenterális vagy topikus adagolásra alkalmas hordozóanyagokkal együtt, vagy azokkal keverve tartalmazzák. Előnyösen tablettákat vagy zselatin kapszulákat alkalmazunk, melyek a hatóanyagot hígítószerekkel, például laktózzaí, dextrózzal, szacharózzal, mannittal, szorbittal, cellulózzal és/vagy glicinnel, csúsztatóanyagokkal, például kovafölddel, talkummal, sztearinsavval vagy sóival, például magnézium- vagy kalciumsztearáttal és/vagy polietilénglikollal együtt tartalmazzák^ a tabletták ezenkívül kötőszert, például magnézium-alumínium-szilikátot, keményítőket, például búza-, kukorica-, rizs- vagy nyílgyökér keményítőt, zselatint, tragantot, metilcellulózt, nátriumkarboximetilcellulózt és/vagy polivinilpirrolidont, és kívánt esetben szétesést elősegí-5 tő anyagokat, például keményítőket, agart, alginsavat vagy valamely sóját például nátriumalginátot, a kötőanyag enzimeit és/vagy effervescens keveréket vagy abszorpciós szert, színező-, ízesítő- és édesítőszert tartalmaznak. Az injekcióként adagol-10 ható készítmények előnyösen izotonikus vizes oldatok vagy szuszpenziók, a kúpok és kenőcsök elsősorban zsíremulziók vagy -szuszpenziók. A gyógyászati készítmények sterilizáltak lehetnek, és/vagy segédanyagokat, például konzerváló-, stabilizáló-, 15 nedvesítő- és/vagy emulgeáló szereket, az oldódást elősegítő anyagokat, az ozmózisnyomást szabályozó sókat és/vagy puffert tartalmazhatnak. A találmány szerinti gyógyászati készítmények, melyek kívánt esetben további gyógyászatilag értékes anyagokat is 20 tartalmazhatnak, önmagukban ismert módszerekkel, például hagyományos keverő, granuláló vagy drazsírozó eljárásokkal állíthatók elő, és körülbelül 0,1-75%, dőleg 1-50% hatóanyagot tartalmaznak. A szokásos napi dózis 75 kg súlyú melegvérű 25 esetén általában 25 és 250 mg között változhat. A találmány szerinti eljárást a következő példákban részletesen ismertetjük. A hőmérsékleti értékeket Celsius fokban adjuk meg. 30 1. példa 20,6 g 6-metoxi-indán-l-karbonsav-metilészter és 15,5 g benzoilklorid 200 ml abszolút metilénklo-35 ridos oldatához keverés közben, 20 -on, vízmentes körülmények között részletenként 40 g finoman porított alumíniumkloridot adunk, majd egy éjszakán át keverjük szobahőmérsékleten. A reakcióelegyet 500 g jégre öntjük és háromszor 100-100 ml 40 metilénkloriddal extraháljuk. A szerves fázisokat egymás után 500—500 ml telített nátriumhidrogénkarbonát-oldattal, 2 n sósáv-oldattal és vízzel mossuk, vízmentes nátriumszulfát felett szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A bepárlási maradékból 45 éter-petroléter elegy felhasználásával, aktív szénnel történő derítés után az 5-benzoil-6-hidroxi-indán-1-karbonsav-metilésztert kristályosítjuk ki, mely 89—91 -on olvad. Kitermelés: 16,0 g. 2. példa 8,2 g 5-benzoil-6-hidroxi-indán-l-karbonsav-metilészter 150 ml metanolos oldatához 20 ml 2n 55 nátriunthidroxid-oldatot adunk, és 3 órán át forraljuk visszacsepegő hűtő alatt. Ezután vákuumban szárazra pároljuk, és a bepárlási maradékot 100 ml 2 n,.sósav-oldat és háromszor 100—100 ml metilénklorid között megoszlatjuk. A szerves fázisokat 60 semlegesre mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk, aktívszénnel derítjük, és vákuumban bepároljuk. A bepárlási maradékból éter-petroléter elegy felhasználásával kristályosítjuk ki az 5-benzoil-6-hidroxi-indán-1-karbonsavat sárga színű lapos kristályú anyag 65 alakjában. Op.: 185-187°. Kitermelés: 7,0 g. 6
