169463. lajstromszámú szabadalom • Eljárás nitrogén-tartalmú heterociklusos spirovegyületek előállítására
169463 19 20 (0,044 mól) 3-fenilpropilbromid és 6,2 g (kb. 0,045 mól) vízmentes káliumkarbonát. Kitermelés: 7,8 g, 64,5%. 1 '-(3,4-Diklórbenzil)-(l RS, 2 RS, 4 SR)-spiro[norbornán-2,3'-piperidin] és hidrokloridja, amelynek olvadáspontja 240-245 C° (mefanol-éter keverékéből). A kiindulási anyagok: 4,9 g (0,030 mól) (1 RS, 2 RS,4SR)-spiro[norbornán-2,3'-piperidin], 6,65 g (0,033 mól) 3,4-diklórbenzilklorid és 4,55 g (0,033 mól) vízmentes káliumkarbonát. Kitermelés: 7,0 g, 67,4%. 1 '-[2-(Dimetilamino)-etil]-(l RS, 2 RS, 4 SR)-spiro[norbornán-2,3'-piperidin] és ebből feleslegben vett furmársawal a difumarátja, amelynek olvadáspontja 290 C° (metilénklorid-éter keverékéből). A kündulási anyagok: 4,1 g, (0,025 mól) (1 RS, 2 RS, 4 SR)-spiro[norbornán-2,3'-piperidin], 4,3 g (0,03 mól) 2-(dimetilamino)-etilklorid-hidroklorid és 10 g (kb. 0,07 mól) vízmentes káliumkarbonát. Kitermelés: 1,1 g9,5%. 7. példa 2,93 g (0,0177 mól) (1 RS, 2 RS, 4 SR)-spirolnorbornán-2,3'-piperidin]-t, 3,65 g (0,0197 mól) a-metilbenzilbromidot és 3,43 g diizopropiletilamint 60 ml benzolban oldunk, és az oldatot kb. 14 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután a reakciókeveréket vízzel hatszor mossuk és a vizes fázisok mindegyikét 50 ml éterrel extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat nátriumszulfáton szárítjuk és vákuumban (kb. 12torr) bepároljuk. A visszamaradó bázist éterben oldjuk és keverés közben 6 ml telített éteres sósavoldatot adunk hozzá. A kivált hidrokloridot kiszűrjük és acetonból átkristályosítjuk, így kapjuk az l'-(a-metilbenzil)-(l RS, 2 RS, 4 SR)-spiro[norbornán-2,3'-piperidin]-hidroklorid-hemihidrátot, op. = 198-200 C°. Kitermelés:-3,95 g, 73,2%. 8. példa 5 g (0,030 mól) (1 RS, 2 RS, 4 SR)-spiro[norbornán-2,3'piperidin]-t 4,15 g (0,09 mól) 90%-os hangyasav és 30 ml (kb. 0,4 mól) 35%-os vizes formaldehid-oldat keverékében oldunk, és az oldatot 14 órán át 100 C°-on keverjük. Ezt követően a reakciókeveréket lehűtjük, 50 ml 20%-os nátronlúggal meglúgosítjuk és háromszor 50 ml éterrel extraháljuk. Az éteres extraktumokat egyenként kétszer telített nátriumklorid-oldattal mossuk, nátriumszulfáton szárítjuk és vákuumban (kb. 12torr) bepároljuk. A maradékot a 4. példához hasonlóan fumaráttá alakítjuk. így kapjuk az l'-metil<l RS, 2RS,-4 SR)-spiro[norbornán-2.3'-piperidin]-fumarátot op. = 184-187 C°. Kitermelés: 2,1 g, 23,5%. . 9. példa 8,9 g (0,03362 mól) l'-[2-(dimetÜamino)-acetil]-spiro[biciklo[2.2.2]oktán-2,3'-piperidin]-t 300 ml abszolút éterben oldunk és ezt az oldatot 10 perc alatt keverés közben 2,6 g (0,0685 mól) lítiumalumíniumhidrid és 100 ml abszolút éter keverékébe csepegtetjük. Az oldat teljes hozzáadása után a reakciókeveréket kb. 14 órán át nitrogénatmosz-5 férában visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk. Ezután a keveréket jeges vízzel lehűtjük és egymás után cseppenként 2,6 ml vizet, 5,2 ml 2 n nátronlúgot és 5,2 ml vizet adunk hozzá. A reakciókeveréket még egy órán át tovább keverjük, majd 10 csökkentett nyomáson szűrjük és a szűrőlepényt éterrel alaposan átmossuk. A szűrletet nátriumszulfáton szárítjuk és vákuumban (kb. 12torr) bepároljuk. A maradékot 50 ml abszolút benzolban oldjuk és ezt az oldatot ismét bepároljuk. A 15 nedvesség utolsó nyomainak eltávolítása céljából ezt a folyamatot még kétszer ismételjük, amikor is a nyers 1 '-[2-(dimetilamino)-etil]-spiro[biciklo[2.2.2]oktán-2,3'-piperidin]-t kapjuk. Kitermelés: 7,5 g, 89,2%. Ezt feleslegben vett éteres sósavol-20 dattal elegyítjük, s ekkor kapjuk az l'-[2-(dimetilamino)-etil]-spirofbiciklo[2.2.2]oktán-2,3'-piperidin|) -dihidrokloridot, amelynek olvadáspontja 295 C (bomlással). Kitermelés: 7,5 g, 78% a bázis végtermékre vonatkoztatva. 25 Hasonló módon állíthatjuk elő a következő vegyületeket: r-(2-piperidinoetil)-spiro[biciklo[2.2.2]oktán-2,3'-piperidin]-dihidroklorid, amelynek olvadáspontja 30 280 C (metanol-éter keverékéből). A kiindulási anyagok: 9,4 g (0,0309 mól) 1'-(2-piperidinoacetil)spiro[biciklo[2.2.2]oktán-2,3-piperidin] és 2,4 g (0,0632 mól) lítiumalumíniumhidrid. Kitermelés: 8.7 g, 76,1%. 35 l'-[2-(l-pirrolidinil)-etil]-spiro[biciklo[2.2.2]oktán-2,3'-piperidin és dihidrokloridja, amelynek olvadáspontja 300-305 C° (metanol-éter keverékéből), 6.8 g (0,0241 mól) l'-[2-(l-pirrolidinil)-acetil]-spiro[biciklo[2.2.2]oktán-2,3'-piperidin] és 1,9 g 40 (0,05 mól) lítiumalumíniumhidrid kiindulási anyagokból. A dihidroklorid kitermelése: 5,0 g, 71%. 1' -[2-(benzilmetilamino)-etil]-spiro[biciklo[2.2.2]oktán-2,3'piperidin] és dihidrokloridja, amelynek olvadáspontja 275-280 C° (metanol-éter keveréké-45 bői), 12 g (0,0357 mól) 1 '-[2-(benzilmetilamino)acetil]-spiro[biciklo[2.2.2]oktán-2,3'-piperidin] és 2,8 g (0,0737 mól) Utiumalumíniumhidrid kiindulási anyagokból. A dihidroklorid kitermelése: 7,4 g, 52,3%. 50 A kiindulási anyagként használt l'-[2-(dimetilamino)-acetil]-spiro[biciklo[2.2.2]oktán-2,3'-piperidin]-t a következőképpen állítjuk elő: 55 20 g (0,244 mól) nátriumacetátot és 18 g (0,100 mól) spiro[biciklo[2.2.2]oktán-2,3'-piperidin]-t 100 ml víz és 300 ml aceton keverékében feloldunk. Ekkor kétfázisú rendszert kapunk, amelyhez 0-5 C°-on 10,2 ml (14,4 g, 0,13 mól) 60 klóracetilkloridot csepegtetünk. Ezután a reakciókeverékhez 0-5 C°-on 700 ml vizet adunk, mire a reakciótermék pelyhesen kiválik. Az elegyet még egy órán át keverjük, majd a reakcióterméket kiszűrjük, mossuk és exszikkátorban foszfor-65 pentoxid felett szárítjuk. 1'-klóracetil-spiro[bicikío-10
