169463. lajstromszámú szabadalom • Eljárás nitrogén-tartalmú heterociklusos spirovegyületek előállítására

21 169463 22 l2.2.2]oktán-2,3'-piperidin]-t kapunk. Op.: 63 C° (bomlással). Kitermelés: 21,0g, 82%. b) 8,8 g (0,034 mól) l'-klóracetil-spiro[biciklo[2.2.2]oktán-2,3'-piperidin]-t 60 ml benzolos dimetilamin-oldatban (10% dimetilamin) oldunk és az 5 oldatot kb. 14 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután a keveréket vízzel hatszor mossuk és a vizes fázisokat egyenként kétszer 50 ml éterrel extraháljuk. A szerves fázisokat nátriumszulfáton szárítjuk és vákuumban (kb. 12torr) bepároljuk. így 10 kapjuk a nyers l'-[2-(dimetüamino)-acetil]-spiro[biciklo[2.2.2]oktán-2,3'-piperidin]-t mint színtelen olajat. Kitermelés: 8,9 g, 97,5%. A b)-hez hasonlóan állítjuk elő a következő kiindulási anyagokat: 15 r-(2-Piperidinoacetil)-spiro[biciklo[2.2.2]oktán-2,3'-piperidin] mint tiszta olaj, 5,5 g (0,0216 mól) l'-klóracetil-spiro[biciklo[2.2.2]oktán-2,3'-piperidin] és 2,9 g (0,034 mól) piperidin felhasználásával. Ki- 20 termelés: 6,6 g, 100%. 1' -[ 2 -(1 -Pirrolidinil)-acetil]-spiro[biciklo[2.2.2]oktán-2,3'-piperidin] mint színtelen olaj 6,0 g (0,024 mól) l'-klóracetil-spiro[biciklo[2.2.2]oktán-2,3'-piperidin] és 6,8 g (0,096 mól) pirrolidin fel- 25 használásával. Kitermelés: 6,8 g, 100%. l'-[2-(Benzilmetilamino)-acetü]-spiro[biciklo[2.2.2]oktán-2,3'-piperidin] mint színtelen olaj 9,1 g (0,0357 mól) l'-klóracetil-spiro[biciklo[2.2.2]oktán-2,3'piperidin] és 12,1 g (0,10 mól) benzilmetilamin 30 felhasználásával. Kitermelés: 12,0 g, 100%. A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk 10. példa 11. példa 35 A 9. példában leírt módon állítjuk elő az l'-[2--(2-azaspiro[5.5]undec-2-il)-etil]-spiro[biciklo[2.2.2j -oktán-2,3'-piperidin]-dihidrokloridot, amelynek olvadáspontja 260-270 C" (metanol-éter keverékéből), 4,9 g (0,0132 mól) l'-[2-(2-azaspiro[5.5]undec-2-il)- 40 -acetil]-spiro[biciklo[2.2.2]oktán-2,3'-piperidin] és 0,5 g (0,0632 mól) lítiumalumíniumhidrid kiindulási anyagokból. Kitermelés: 53%. A kiindulási anyagot a 9.b) példához hasonlóan mint tiszta olajat állítjuk elő 5,9 g (0,023 mól) 45 l'-(klóracetil)-spiro[biciklo[2.2.2]oktán-2,3'-piperidin]-ből és 3,5 g. (0,023 mól) 2-azaspiro[5.5]undekánból [R. C. Schreyer, J. Amer. Chem. Soc. 74, 3194 (1952)] a feleslegben vett dimetilamin helyett 5 ml trietilamin mint savmegkötő-szer hozzá- 50 adásával. Kitermelés: 8,5 g, 99%. 55 A 9. példához hasonlóan állítjuk elő az l'-[3--1(1 RS, 2 RS, 4 SR)-spiro[norbornán-2,3'-piperidin]-r-il/-propil]-spiro-[biciklo[2.2.2]oktán-2,3'-piperidin]-t és dihidroklorid-hidrátját, amelynek olvadáspontja 290-292 C° (metanol-éter keverékéből), 60 7,1 g (0,0179 mól) 1 '-[3-/(1 RS, 2 RS, 4 SR)-spiro[norbornán-2,3'-piperidin]-l'-il/-propionil]-spiro[biciklo[2.2.2]oktán-2,3'-piperidin] és 0,7 g (0,0179 mól) Mtiumalumíniumhidrid kiindulási anyagokból. Kitermelés: 4,2 g, 50%. 65 elő: a) 2,0 g (0,0112 mól) spiro[biciklo[2.2.2]oktán-2,3 -piperidin]-t jeges hűtés és keverés közben 2,4 g nátriumacetátnak 30 ml acetonnal és 10 ml vízzel készített szuszpenziójához adunk és az így kapott keverékhez 0-5 C"-on 1,8 g (0,014 mól) 3-klórpropionilkloridot csepegtetünk. Ezután a reakciókeverékhez 0-5 C°-on 70 ml vizet adunk, ekkor a reakciótermék folyékony alakban kiválik. A keveréket . metilénklorid háromszor 50 ml mennyiségével extraháljuk. A metilénkloridos extraktumokat egyenként egyszer telített nátriumkarbonát oldattal és kétszer vízzel mossuk, nátriumszulfáton szárítjuk és vákuumban (kb. 12torr) bepároljuk, így kapjuk az 1'-(3-klórpropionil)-spiro[biciklo [ 2.2.2 ]-oktán-2,3'-piperidin]-t. Kitermelés: 3.0 g, 100%. b) 4,8 g (0,0178 mól) 1'-(3-klórpropionil)-spiro[biciklo[2.2.2]oktán-2,3'-piperidin]-t 50 ml abszolút benzolban oldunk, az oldathoz 3,0 g (0,018 mól) (1 RS, 2 RS, 4 SR)-spiro[norbornán-2,3'-piperidin]-t (lásd 2. példa) és 3,5 g (0,0267 mól) diizopropiletilamint adunk, és a reakciókeveréket 42 órán át nitrogénatmoszférában keverés közben visszafolyatással forraljuk. Ezután a keveréket vákuumban (12 ton) bepároljuk és a maradékot 50 ml víz és kloroform között megosztjuk. Ezután a kloroformos extraktumot elkülönítjük, a vizes fázist pedig még egyszer 50 ml kloroformmal extraháljuk. A kloroformos extraktumokat egyenként kétszer 50 ml vízzel mossuk, nátriumszulfáton szárítjuk és vákuumban (kb. 12torr) bepároljuk. így kapjuk a nyers 1'-[3-/(1 RS, 2 RS, 4 SR)-spiro[norbornán-2,3'-piperidin]-l'-il/-propionil]-spiro[biciklo[2.2.2]oktán-2,3'-piperidin]-t mint színtelen olajat. Kitermelés: 7.1 g, 71%. 12. példa A 9. példához hasonlóan állítjuk elő az l'-[3--(benzilmetilamino)-propil]-spiro[biciklo[2.2.2]oktán-,2,3'-piperidin]-t és dihidroklorid-hidrátját, amelynek olvadáspontja 246-248 C (metanol-éter keverékéből), 13,2 g (0,0372 mól) l'-[3-(benzilmetilamino)-propionil]-spiro[biciklo[2.2.2]oktán-2,3'-piperidin] és 1,4 g (0,036 mól) lítiumalumíniumhidrid kiindulási anyagokból. Kitermelés: 10,7 g, 79%. a) A kiindulási anyagot, az l'-[3-(benzilmetilamio)-propionil]-spiro[biciklo[2.2.2]-oktán-2,3'-piperidin]-t mint tiszta olajat a ll.b) példához hasonlóan/ állítjuk elő 9,65 g (0,0372 mól) l'-(3-klórpropionil)-spiro[biciklo[2.2.2]-oktán-2,3'-piperidin] [vö. 11.a) példa] és 5,91 (0,0488 mól) N-metilbenzilamin felhasználásával. Kitermelés: 7.2 g, 55%. 13. példa 2,68 g (0,0123 mól) spiro[biciklo[2.2.2]oktán-2,3 -piperidin]-1' -acetonitrilt 25 ml abszolút éterben oldunk és ezt az oldatot 15—20 perc alatt 11