169463. lajstromszámú szabadalom • Eljárás nitrogén-tartalmú heterociklusos spirovegyületek előállítására

17 169463 18 4. példa 14,3 g (0,08 mól) (1 RS, 2 RS, 4 SR)-spiro[norbornán-2,3'-pinolidin-2',5'-dion]-t 4,56 g (0,12 mól) lítiumalumíniumhidriddel 400 ml tetrahidrofuránban 5 az 1. példához hasonlóan redukálunk, így kapjuk az (1 RS, 2 RS, 4 SR)-spiro[-norbornán-2,3'-pirrolidin]-t. Fp. = 100-105 C°/15 torr. Kitermelés: 8,6 g, 71%. A bázist éteres sósavoldattal (1 RS, 2 RS 4 SR)- 10 -spiro[norbornán-2,3'-pirrolidin]-hidroklorid-hidráttá alakítjuk. Op.: 107-108 C° (benzol-éter keverékéből). Kitermelés: 68% a bázis végtermékre, 48% a kiindulóanyagra vonatkoztatva. A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk 15 elő: a) 5,0 g (0,0143 mól) 2-endo-karboxi-5-exo-jód-6-endo-hidroxi-2-exo-norbornán-ecetsav-etilésztert [a 3.c) példa első reakcióterméke] 168 ml jégecet- 20 ben oldunk és az oldathoz keverés közben 10-15 C -on részletekben, 10 perc alatt, 7g nagytisztaságú cinkport adagolunk. A keveréket szűrjük és a szűrletet vákuumban (kb. 12 torr) bepároljuk. A maradékot 50 ml telített nátriumhidrogénkarbo- 25 nát-oldatban szuszpendáljuk és a szuszpenziót háromszor 50 ml metilénkloriddal extraháljuk. A metilénkloridos extraktumokat egyenként egyszer 50 ml telített nátriumhidrogénkarbonát-oldattal és vízzel extraháljuk, nátriumszulfáton szárítjuk és be- 3* pároljuk, amikor is egy közelebbről meg nem vizsgált semleges terméket kapunk. A vizes fázisokat egyesítjük, metilénkloriddal mossuk, koncentrált sósavval megsavanyítjuk és-háromszor 100 ml metilénkloriddal extraháljuk. A metilénkloridos extrák- 35 tumokat kétszer vízzel mossuk, nátriumszulfáton szárítjuk és bepároljuk. így kapjuk a nyers 2-endo-karboxi-5-norbornén-2-exo-ecetsav-etilésztert. Kitermelés: 2,1 g, 66%. b) A 3.d) példához hasonlóan 30 g (0,134 mól) 40 2-endo-karboxi-5-norbornén-2-exo-ecetsav-etilészterből és 16 g nátriumhidroxidból kiindulva állítjuk elő a 2-endo-karboxi-5-norbornén-2-exo-ecetsavat. Op.: 161-162 C°. Kitermelés: 17,5 g, 67%. c) A 3.e) példához hasonlóan 30 g (0,153 mól) 45 2-endo-karboxi-5-norbornén-2-exo-ecetsavból kiindulva, 1,5 g palládium/szén (5%Pd) jelenlétében, 99% elméleti hidrogén felvétel után kapjuk a 2-endo-karboxi-2-exo-norbornán-ecetsavat. Op.: 147-157 C°. Kitermelés: 30 g, 98%. 50 d) A 3.f) példához hasonlóan 30 g (0,151 mól) 2 - e n d o x i -karboxi-2-exo-norbornán-ecetsavb ól és 120 ml koncentrált ammóniaoldatból kiindulva kapjuk az (1 RS, 2 RS, 4 SR)-spiro[norbornán-2',3'-pirrolidin-2',5'-dion]-t. Op.: 145-146 C° (vízből). Ki- 55 termelés: 13,6 g, 50%. 5. példa 60 6,0 g (0,030 mól) spiro[biciklo[2.2.2]oktán-2,3'piperidin]-t 50 ml etanolban oldunk, az oldathoz 6,8 g (0,033 mól) fenetilbromidot és 10 g (kb. 0,07 mól) vízmentes káliumkarbonátot adunk és 18 órán át keverés közben visszafolyatással forral- 6S juk. Ezután a reakciókeveréket leszűrjük és a barna színű szűrletet vákuumban (kb. 12 torr) bepároljuk. A viszkózus maradékot 100 ml metilénklorid és 100 ml víz között megosztjuk. A metilénkloridos fázist elkülönítjük és a vizes fázist még kétszer 100 ml metilénkloriddal mossuk. Az egyesített metilénkloridos oldatokat nátriumszulfáton szárítjuk,' majd vákuumban (kb. 12 torr) bepároljuk. így kapjuk a viszkózus l'-fenetil-spiro[biciklo[2.2.2]oktán-2,3'-piperidin]-t. Ezt 50 ml éterben oldjuk és keverés közben 10 ml telített éteres sósavoldatot adunk hozzá. A kivált sósavas sót leszűrjük, acetonból végzett átkristályosítás után kapjuk az 1'-fenét il-spiro[biciklo[2.2.2]oktán-2,3'-piperidin]-hidrokloridot Op.: 263 C° (bomlással). Kitermelés: 9,4 g, 88%. Hasonló módon kapjuk az l'-benzil-spiro[biciklo' [2.2.2]oktán-2,3'-piperidin]-t és hidrokloridját, op.: 195,5 - 197 C° (acetonból), 6,0 g (0,034 mól) spiro[biciklo[2.2.2]oktán-2,3'piperidin]-ből, 6,4 g (0,037 mól) benzilbromidból és 10 g (kb. 0,07 mól) vízmentes káliumkarbonátból kiindulva. Kitermelés: 8,0 g, 78%. 6. példa Az 5. példához hasonlóan állítjuk elő az l'-etil-(1 RS, 2 RS, 4 SR)-spiro[norbornán-2,3'-piperidinJ-hidrokloridot amelynek olvadáspontja 254-257 C , 5 g (0,030 mól) (1 RS, 2 RS, 4 SR)-spiro[norbornán-2,3'-piperidin], 5g (0,046 mól) etilbromid és 10 g (kb. 0,07 mól) vízmentes káliumkarbonát kiindulási anyagokból. Kitermelés: 2,3 g, 33,2%. Ugyancsak az 5. példa szerint állítjuk elő a következő vegyületeket: 1 '-benzil-(l RS, 2 RS, 4 SR)-spiro[norbornán-2,3'-piperidin] és hidrokloridja, amelynek olvadáspontja 201-204 C° (metanoi-éter keverékéből). A kiindulási anyagok: 4,8 g (0,029 mól)* (1 RS, 2 RS, 4 SR)-spiro[norbornán-2,3'-piperidin], 6,4g (0,037 mól) benzilbromid és 5,5 g (kb. 0,04 mól) vízmentes káliumkarbonát. Kitermelés: 4,8 g, 58,7%. 1 '-(2-Allil)-(l RS, 2 RS, 4 SR)-spiro[norbornán-2,3'-piperidin] és hidrokloridja, amelynek olvadáspontja 246-247 C° (metanol-éter keverékéből). A kiindulási anyagok: 6~4 g (0,039 mól) (1 RS, 2 RS, 4 SR)-spiro[norbornán-2,3'-piperidin], 3,4g (0,044 mól) allilklorid és 6,2 g (kb. 0,045 mól) vízmentes káliumkarbonát. Kitermelés: 6,4 g, 68,5%. 1 '-lzopropil-(l RS, 2 RS. 4 SR)-spiro[norbornán-2,3'-piperidin] és hidrokloridja, amelynek olvadáspontja 187-190 C° (metanol-éter keverékéből). A kiindulási anyagok: 6,4 g (0,039 mól) (1 RS, 2 RS, 4 SR)-spiro[norbornán-2,3'-piperidin], 5,4 g (0,044 mól) izopropilbromid és 6,2 g (kb. 0,045 mól) vízmentes káliumkarbonát. Kitermelés: 5,4 g, 57,2%. l'-(3-Fenilpropil)-(l RS, 2 RS, 4 SR)-spiro[norbornán-2,3'piperidin] és hidrokloridja, amelynek olvadáspontja 227-228 C° (metanol-éter keverékéből). A kiindulási anyagok: 6,4 g, (0,039 mól) (1 RS, 2 RS, 4 SR)-spiro[norbornán-2,3'-piperidin], 8,8 g 9