169451. lajstromszámú szabadalom • Eljárás D(-)-2- (p-hidroxi-fenil)- glicilklorid-hidroklorid előállítására

169451 10 adjuk. -Keverjük az elegyet, majd 5 C hőmérsékletre hűtjük és 40 perc alatt, 0 C és 6 C közötti hőmérsékleten 50 g hidrogénklorid gázt vezetünk át rajta. Keverjük a reakcióelegyet, majd „beoltjuk", amikor kristályokból aló szuszpenziót kapunk. Szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni és egy éjszakán át keverjük. Elkülönítjük a kristályokat, kétszer 200 ml dioxán-metilén-klorid eleggyel, majd 300 ml metilénkloriddal mossuk, csökkentett nyomáson, foszforpentoxid jelenlétében szárítjuk, amikor 28,4 g (kitermelés 85,5%) D(-)-2-(p-hidroxifenil)-glicilklorid-hidrogénkloridot kapunk. Analízis: savklorid 92,9%, szabad karvboxilcsoport: 2,6%, szabad hidrogénklorid: 0,6%, dioxán: 1,06%, C. A klorid-hidrogénklorid-származék előállítása toluol-dioxán reakcióelegyben A B. eljárásváltozat szerinti eljárást ismételjük meg, azzal a különbséggel, hogy a 62 ml metilénklorid helyett 65 ml toluolt használunk. Ily módon 28,7 g (kitermelés 86,7%) száraz terméket kapunk. Az előállított vegyület az infravörös abszorpciós spektrum szerint a D(-)-2-( p-hidroxifenil)-glicilklorid-hidrogénkloriddal azonos. Analízis: savklorid: 93,9%, szabad hidroxilcsoport: 3,6%, szabad hidrogénklorid: 0,5%. D. A klorid-hidrogénklorid-származék előállítása dioxán-szolváton át Az A. reakciólépés szerint előállított, Leuch-anhidridet tartalmazó oldat 125 ml-ét 12 ml dioxán-O hoz és 65 ml toluolhoz adjuk. 0 C hőmérsékletre hűtjük az oldatot és 30 perc alatt, 2 C hőmérsékleten 26 g hidrogénkloridgázt vezetünk bele. Keverés közben szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni az oldatot, amikor kristályokból álló sűrű szuszpenziót kapunk. A kristályok a mikroszkópos vizsgálat szerint a D(-)-2-(p-hidroxifenil)-glicilklorid-hidrogénklorid dioxán szolvátjának tűkristályai. Fokozatosan 7 C hőmérsékletre hűtjük a szuszpenziót, miközben további j60g hidrogéngázt vezetünk bele. Ekkor a szolvát-kristályok feloldódnak. Beoltjuk az oldatot, amikor kiválnak a klorid-hidrogénklorid-származék kristályai. Ezeket szűréssel elkülönítjük, mossuk és szárítjuk, amikor 29,7 g (kitermelés 89,5%) súlyú terméket kapunk. Az előállított termék az infravörös abszorpciós spektrum szerint igen kevés vagy semmi hidroxilcsoportot nem tartalmaz, viszont karbonilkloridcsoportot igen. Analízis: savklorid: 90,4%, karboxilcsoport: 4,4%, hidrogénklorid: 1,4%, dioxán: 1,49%, 10 15 20 2$ 30 7. példa A D(-)-2-(p-hidroxifenil)-glicilklorid-hidrogénklorid előálítása kevés hidrogénklorid és dioxán-toluol oldószerelegy jelenlétében A 6. példa A. eljárásváltozata szerint előállított, Leuch-anhidridet tartalmazó oldat 125 ml-éhez 13 ml dioxánt és 70 ml toluolt adunk. Keverjük az oldatot, 0C hőmérsékletre hűtjük, és 0C és 3 C közötti hőmérsékleten, 75 perc alatt 50 g hidrogénklorid gázt buborékoltatunk át rajta. Keverjük, majd „beoltjuk" a lehűtött oldatot, amikor sűrű szuszpenziót kapunk. Szűréssel elkülönítjük a kristályos terméket, majd mossuk és szárítjuk, amikor 31,3 g (kitermelés 95,5%) D(-)-2-(p-hidroxifenil)- glicilklorid-hidrogénkloridot kapunk. Analízis: savklorid: 92,3%, karboxilcsoport: 5,9%, hidrogénklorid: 1,6%, dioxán: 1,12%, 8. példa A D(- )-2-(p-hidroxifenil)-glicilklorid-hidrogénklorid előállítása dioxános reakcióelegyben A 7. példában ismertetett eljárást ismételjük meg, azzal a különbséggel, hogy dioxán-toluol elegy helyett 10 ml dioxánt használunk, és 50 g 35 helyett 70 g hidrogénklorid gázt buborékoltatunk át a reakcióelegyen, továbbá a hidrogénkloridos kezelést nem 75 percen át, hanem 3 órán át folytatjuk. Ily módon 22,7 g (kitermelés 68%) száraz terméket kapunk, amely az infravörös ab-40 szorpciós spektroszkópiás vizsgálat szerint a D(-)-2-(p-hidrokxifenil)-glicilklorid-hidrorogénkloriddal azonos. 45 Szabadalmi igénypontok: 1. Eljárás a D(-)-2-(p-hidroxifenil)-glicilkloridhidrogénklorid előállítására, azzal jellemezve, hogy a D(-)-2-(p-hidroxifenil)-glicint melegítés közben, S0 vízmentes, inert szerves oldószerben fölös mennyiségű foszgénnel reagáltatjuk, a kapott anhidrid oldatból eltávolítjuk a fölös mennyiségű foszgént, majd lehűtjük az oldatot, adott esetben -a kívánt termék oldódását gátló anyagot adunk hozzá, 55 és kivánt esetben töményítjük, majd fölös mennyiségű hidrogénklorid gázt vezetünk át rajta, és a kapott terméket ismert módon elkülö nítjük. (Elsőbbsége: 1973. december 22.) 60 2. Eljárás a D(-)-2-(p-hidroxifenil)-glicilklorid-hidrogénklorid előállítására, azzal jellemezve', hogy a D(-)-2-(p-hidroxifenil)-glicint melegítés közben dioxánban fölös mennyiségű foszgénnel reagáltatjuk, a kapott anhidrid oldatból eltávolítjuk a 65 fölös mennyiségű foszgént, majd az oldaton fölös 5