169451. lajstromszámú szabadalom • Eljárás D(-)-2- (p-hidroxi-fenil)- glicilklorid-hidroklorid előállítására

7 169451 3. példa A D(-)-2-(p-hidroxifenil)-glicilklorid-hidrogénklorid acetonitril szolvátjának előállítása 100 ml acetonitrilben 10,0 g D(-)-2-(p-hidroxifenil)-glicint szuszpendálunk. Keverés közben 25 percen át foszgént buborékoltatunk át a szuszpenzión. Ezután 46 C° hőmérsékletre melegítjük a reakcióelegyet, miközben 2 órán át folytatjuk a foszgénadagolást 1 C° hőmérsékletre hűtjük az oldatot és 15 percen át folytatjuk a keverést. Ezután szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni és miközben 46 C hőmérsékleten tartjuk a reakcióelegyet, meg annyi foszgént vezetünk át rajta, hogy összesen 193 g fogyjon. A fölös mennyiségű foszgén eltávolítására nitrogéngázt vezetünk át a reakcióelegyen, majd lehűtjük. Hidrogénklorid gázt vezetünk át az oldaton, majd beoltjuk p-hidroxifenil-glicilklorid-hidrogénklorid kristályokkal. A hidrogénklorid gáz adagolását 4 C és 6 C közötti hőmérsékleten 5,75 órán át folytatjuk, majd 25 ml acetonitrilt adunk az elegyhez, amikor a már kivált kristályok oldódni kezdenek. Több órán át keverjük a reakcióelegyet, majd „beoltjuk", amikor kristályosodási folyamat indul meg. Egy éjszakán át keverjük a szuszpenziót, majd szűrjük, a szűrési maradékot acetonitrillel és metilénkloriddal mossuk és szárítjuk, amikor 4,2 g súlyú terméket kapunk. Az infravörös abszorpciós spektroszkópia-vizsgálat szerint az előállított vegyület a D(-)-2-(p-hidroxifenil)-glicilklorid-hidrogénklorid acetonitril szolvátjával azonos. A gáz-folyadék kromatográfiás vizsgálat szerint az előállított termék acetonitril-tartalma 15,6%, amely érték azonos az elméleti számításból adódó értékkel. 4. példa A L\-)-2-(p-hidroxifenil)-glicilklorid-hidrogénklorid előállítása finomeloszlású aminosavval 100 ml dioxánban 10,0 g legfeljebb 200mesh szemcsenagyságú részecskékből álló D(-)-2-(p-hidroxifenil)-glicint szuszpendálunk. 10 percen át foszgént vezetünk át a szuszpenzión, majd 64 C hőmérsékletre melegítjük fel, miközben még annyi foszgént adagolunk, hogy egy mólsúlynyi mennyiségű aminosavra összesen 1,8 mólsúlynyi mennyiségű foszgént használjunk. A reakció teljessé válása és a fölös foszgén eltávolítása után csökkentett nyomáson desztilláljuk az oldatot. A tömény desztillációs maradékhoz 25 ml toluolt adunk, majd dioxánnal 80 ml-re hígítjuk. Lehűtjük az oldatot, és körülbelül egy órán át hidrogénklorid gázt vezetünk át rajta. Kristályokkal „beoltjuk" a reakcióelegyet, majd keverés közben szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni. A keverést több órán át folytatjuk, majd a kivált kristályokat szűréssel elkülönítjük, mossuk és foszforpentoxid jelenlétében szárítjuk, amikor 11,65 g (kitermelés 87,5%) D(-)-2-(p-hidroxifenil)-glicil-5 klorid-hidrogénkloridot kapunk. 5. példa 10 A D(->2-(p-hidroxifenil)-glicilklorid-hidrogénklorid előállítása oly módon, hogy mólsúlynyi mennyiségű aminosavat 2,0 mólsúlynyi arányú foszgénnel reagáltatunk. 1000 ml dioxánban 100 g 200 mesh-nél kisebb 15 szemcsenagyságúra porított D(-)-2-(p-hidroxifenil> -glicint szuszpendálunk. 15 perc alatt 123 g foszgént adunk a reakcióelegyhez, majd hőmérsékletét 62 C -on tartjuk, míg a vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat szerint a reakció teljessé nem vált. Nitro-20 géngázzal kiűzzük a fölös foszgént, majd csökkentett nyomáson, desztillációval 550 ml térfogatúra töményítjük az oldatot. A desztillációs maradékként kapott sűrítményhez 250 ml toluolt adunk. 5 C hőmérsékletre hűtjük az oldatot, majd 25 0 C és 5 C közötti hőmérsékleten, 2 órán át, lassan hidrogénklorid gázt (190 g) buborékoltatunk át rajta. 20 percen át 3 C hőmérsékleten keverjük az elegyet, majd „beoltjuk" és több órán át keverjük, amiután sűrű szuszpenziót kapunk. Ezt szűr-30 jük, a szűrési maradékot dioxán és toluol elegyével és metilénkloriddal mossuk, majd foszforpentoxid jelenlétében szárítjuk, amikor 112 g (kitermelés 84,2%) D(-)-2-(p-hidroxifenil)-glicilklorid-hidrogénkloridot kapunk. 35 6. példa A D(-)-2-(p-hidroxifenil)-glicilklorid-40 -hidrogénklorid előállítása A. D(-)-2-(p-hidroxifenil)-glicin Leuch-anhidridjének előállítása 45 1000 ml dioxánban 100 g D(-)-2-(p-hidroxifenil)-glicint (olyan szemcseméretű hogy 3%-nál kevesebb marad fent egy 200 mesh lyukméretű szitán) szuszpendálunk, 25 percen át, miközben 80 C° hőmérsékletre melegítjük a reakcióelegyet, 50 foszgént buborékoltatunk át a szuszpenzión, amiután narancssárga színű oldatot kapunk. A fölös foszgén eltávolítására csökkentett nyomású térbe helyezzük az oldatot, majd csökkentett nyomáson körülbelül 420 ml térfogatúra töményít-55 jük. A sűrítményhez annyi dioxánt adunk, hogy térfogata 500 ml legyen. A vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat szerint a reakcióelegy csak Leuch-anhidridet tartalmaz. 60 B. A klorid-hidrogénklorid-származék előállítása metilénklorid-dioxán oldószerelegyben. Az A reakciólépés szerint előállított Leuch-anhidridet tartalmazó oldat 125 ml-ét 62 ml meti-65 lénkloridból és 13 ml dioxánból készült elegyhez 4