169451. lajstromszámú szabadalom • Eljárás D(-)-2- (p-hidroxi-fenil)- glicilklorid-hidroklorid előállítására

MAGTAR NÉPKÖZTÁRSASÁG -dr^ ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL SZABADALMI LEÍRÁS Bejelentés napja: 1973. XII. 22. (BI-495) Amerikai Egyesült Államok-beli elsőbbsége: 1972.12.26.(318 340) Közzététel napja: 1976. VI. 28. Megjelent: 1977. IX. 30. 169451 Nemzetközi osztályozás: C 07 C 101/30 101/28 101/06 Feltalálók: Willner David vegyész, Dewitt, Crast Leonard Bruce vegyész, Clay, New-York, Amerikai Egyesült Államok Tulajdonos: Bristol-Myers Company, New-York, Amerikai Egyesült Államok Eljárás D(-)-2-(p-hidroxifenil)-glicilklorid-hidroklorid előállítására A találmány tárgya új eljárás D(-)-2-(p-hidroxifenil)-glicilklorid-hidrogénklorid előállítására. A D (-) - 2 - (p -h i d r o x i f e nil)-glicilklorid-hidrogénklorid előállítására a találmány szerinti eljárás előnyös kivitelezési változata szerint úgy járunk el, hogy a D(-)-2-(p-hidroxifenil)-glicint vízmentes, inert szerves oldószerben, melegítés közben fölöslegben levő mennyiségű foszgénnel reagáltatjuk, a nem reagált foszgént eltávolítjuk a reakcióelegyből, a lehűtött reakcióelegyen fölöslegben levő mennyiségű hidrogénklorid gázt buborékoltatunk át, majd ismert módon elkülönítjük a D(-)-2-(p-hidroxifenil)-glicilklorid-hidrogénkloridot. Részletesebben, a D(-)-2-(p-hidroxifenü)-glicilklorid-hidrogénklorid előállítására a találmány szerinti eljárás egyik előnyös kivitelezési változata szerint úgy járunk el, hogy legfeljebb 200 mesh szemcsenagyságú D(-)-2--(p-hidroxifenil)-glicint gyakorlatilag vízmentes dioxánban, melegítés közben reagáltatunk egy mólsúlynyi D(-)-2-(p-hidroxifenil)-glicinre számítva legalább 1,6 mólsúlynyi foszgénnel, az anhidrid létrejötte után a lehető leggyorsabban eltávolítjuk a reakcióelegyből a fölöslegben levő foszgént, 10 15 20 25 30 ^ 0 C és 5 C közötti hőmérsékleten addig buborékoltatunk át a reakcióelegyen fölöslegben levő mennyiségű hidrogénkloridgázt, mig' D(-)-2-(p-hidroxifenil)-glicilklorid-hidrogénkloridot kapunk, majd elkülönítjük a reakcióelegyből a reakcióterméket. A találmány szerinti savklorid-hidrogénklorid igen előnyösen használható acilezőszer a 7-[D-a-fenilglicil-aminoj-cefalosporin- vagy 6-[D-a-fenilglicil-amino]-penicillin-származékok előállítására, továbbá előnyös intermedier vegyületként használható félszintetikus biológiailag hatásos penicillinek és cefalosporinok, például a hidroxiampicillin előállításakor. A különböző 2-(szubsztituált-fenil-glicilklorid-hidrogénklorid 2-fenilglicinből és 2-(szubsztituált-fenil-glicinből foszforpentakloriddal vagy tionilkloridböl való előállítására vonatkozóan az irodalomban találunk eljárást, lásd a 3 489 752 számú Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírást. A 2-fenil-glicilklorid-hidrogénklorid igen előnyösen használható fel acilezőszerként a 2-fenilglicin-oldalláncot tartalmazó félszintetikus penicillinek és cefalosporinok előállításakor a 6-amino-penicillánsav vagy a 7-amino-cefalosporinsav 6- vagy 7-amino-csoportjának acilezésére. Abban az esetben, ha az irodalomban közölt eljárások szerint a reakciót a fenilgyűrűn hidroxilcsoporttal szubsztituált 2-fenilglicinekkel végezzük, a terméket rossz kitermeléssel és kevéssé tisztán 169451