169451. lajstromszámú szabadalom • Eljárás D(-)-2- (p-hidroxi-fenil)- glicilklorid-hidroklorid előállítására

3 169451 4 kapjuk meg. Az előállított vegyületek ezenkívül olyan fizikai tulajdonságokkal rendelkeznek, hogy kristályosítási képességük alapján a szokásos penicillin- és cefalosporin-előállítási eljárások során előnyösen nem használhatók. A találmány a 2-(p-hidroxifenil)-vegyület előállítására a gyakorlatban előnyösen, jó kitermeléssel kivitelezhető és igen tiszta terméket biztosító eljárást ismertet. Ezenkívül a találmány szerinti eljárással előállított kristályos vegyületek olyan fizikai tulajdonságokkal rendelkeznek, hogy azok jó kitermeléssel különíthetők el a reakcióelegyből, bomlás nélkül tárolhatók és előnyösen használhatók a szokásos méretekben kivitelezett félszintetikus penicillin- és cefalosporin- előállításához. A p-hidroxifenilglicin és foszgén reakciójával egy N-karbonsavanhidridet (Leuch-anhidrid) állítunk elő, majd ezt gázhalmazállapotú hidrogénkloriddal savklorid-hidrogénkloriddá alakítjuk át. A Leuch-anhidrid intermedier foszgén jelenlétében fokozatosan bomlik, azért a lehető legjobb kitermelés elérése érdekében a foszgén és a p-hidroxifenilglicin közötti reakciót a lehető leggyorsabban lefolytatjuk és a nem reagált foszgént az anhidrid intermedier létrejötte után a lehető leggyorsabban eltávolítjuk a reakcióelegyből. Az aminosavat, azaz a D(-)-2-(p-hidroxifenil)-glicint és a foszgént vízmentes, inert szerves oldószerben reagáltatjuk. Oldószerként olyan vízmentes szerves oldószereket használunk, amelyek 1) kémiai szempontból közömbösen visekednek a p-hidroxifenüglicinnel és a foszgénnel szemben, 2) oldják a Leuch-anhidrid intemediert és 3) gyakorlatilag nem oldják a savklorid-hidrögénklorid végterméket. Ilyen tulajdonságokkal rendelkező oldószer például a dioxán, az acetonitril és a tetrahidrofurán. A legjobb kitermelés elérése érdekében előnyösen dioxánt használunk, ugyanis a fenti tulajdonságokon kívül forráspontja miatt lehetségessé válik, hogy a reakcióelegyet a későbbiekben ismertetett hőmérsékletre melegítsük fel. Oldószerként gyakorlatilag vízmentes oldószert használunk, mivel a foszgén a nedvességre érzékeny. Előnyösen olyan oldószert használunk, amelynek víztartalma 0,02% vagy ennél kisebb, előnyösen 0,01% vagy ennél kisebb. A foszgénnel kivitelezett reakció lezajlását a legjobb kitermelés érdekében úgy befolyásoljuk, hogy megfelelő értékre állítjuk be a p-hidroxifenilglicin szemcsenagyságát és koncentrációját, a reakcióelegy hőmérsékletét és a foszgén koncentrációját és adagolásának mértékét. A D(-)-2-(p-hidroxifenil)glicint előnyösen porítjuk és finomeloszlású porként adagoljuk, amivel növeljük a felületet. A legjobb eredményeket akkor kapjuk, ha a p-hidroxifenilglicin 200 mesh-nél kisebb szemcsenagyságú azaz az aminosavat olyan porként használjuk, amelynek legfeljebb 3%-a marad fent egy 200 mesh méretű lyukméretű szitán. A reakcióidő csökkentésére a foszgént feleslegben adagoljuk a reakcióelegyhez. A foszgént előnyösen olyan mennyiségben adagoljuk, hogy egy mólsúlynyi aminosavara legalább 1,6-2,0 mólsúlynyi foszgén jusson. A foszgén és a p-hidroxifenilglicin exoterm reakcióval vegyül. A reakciósebesség növelésére és a bomlás csökkentésére . azonban keverjük és melegítjük a reakcióelegyet. A 5 legjobb eredményeket akkor kapjuk, ha a foszgént olyan gyorsan adjuk a 60 C és 80 C° közötti hőmérsékletű reakcióelegyhez, amilyen gyorsan csak lehetséges, és a melegítést csak az anhidrid-képződéshez szükséges ideig folytatjuk. A nagyobb 10 méretekben kivitelezett reakció során abban az esetben kapunk jó kitermeléssel végterméket, ha a foszgént igen gyorsan adagoljuk a reakcióelegyhez és a 60 C és 80 C közötti hőmérsékletet rövididőn, például 5 percen át tartjuk fent. A legjobb 15 eredményeket akkor kapjuk, ha az aminosavat tömény szuszpenzióként, előnyösen 10 g aminosav/80-100 ml koncentrációban használjuk. A foszgénes reakció lezajlását az aminosav teljes oldódása jelzi. A reakció megfelelő technikával, 20 például vékonyrétegkromatográfiával is követhető, így megállapítható az anhidrid keletkezéséhez szükséges minimális idő. A fentiekben ismertetett reakciókörülmények között az anhidridet gyakorlatilag 100%-os kiterme-25 léssel állíthatjuk elő. Ahogy az előzőekben már ismertettük, mivel a Leuch-anhidrid foszgén jelenlétében fokozatosan bomlik, a foszgénes reakció teljes lezajlása után a nem reagált foszgént a lehető leghamarabb el kell 30 távolítani. A foszgén eltávolítására alkalmas eljárás például a vízmentes nitrogénnel való kiűzés, vagy a csökkentett nyomáson való desztilláció. A gázhalmazállapotú hidrogénklorid adagolása előtt, előnyösen, de nem szükségszerűen, a szerves 35 oldószer egy részét előnyösen csökkentett nyomáson kivitelezett desztillációval eltávolítjuk. A tömértyítést előnyösen úgy végezzük, hogy az oldószert térfogata eredeti térfogatának legalább 50-60%-ára csökkenjen. Mivel az előállított savklo-40 rid-hidrogénklorid általában legalábbis részben oldódik a reakcióelegyben, előnyös, ha a hidrogénklorid adagolása előtt egy, a terméket nem oldó oldószert adunk hozzá, így növeljük a kristályos termék kitermelését. Ilyen szerves, nem reakcióképes oldó-45 szerek például a klórozott szénhidrogének, mint például a metilénklorid, kloroform vagy diklóretilén, vagy az aromás szénhidrogének, például a benzol, xilol vagy toluol. A terméket nem oldó szerves oldószerként előnyösen toluolt vagy meti-50 lénkloridot használunk. A legjobb eredményeket abban az esetben érjük el, ha dioxános reakcióelegyet eredeti térfogatának legalább 50-60%-ára töményítjük, majd annyi a terméket nem oldó toluolt vagy metilénkloridot 55 adunk a reakcióelegyhez, hogy a dioxán és a toluol vagy metilénklorid aránya (térfogat) 7 :3 legyen. A Leuch-anhidrid intermedier átalakítására a megfelelő klorid-hidrogénklorrid-származékká, a re-60 akcióelegyhez fölöslegben levő mennyiségű gázhalmazállapotú hidrogénkloridot adunk. A hidrogénklorid oldódásának növelésére az anhidridet tartalmazó oldatot előnyösen 0 C és 5 C közötti hőmérsékletre hűtjük. Dioxán oldószert használva 65 akkor kapjuk a legjobb eredményt, ha a dioxán 2