169430. lajstromszámú szabadalom • Eljárás az új 6-dezoxi-6-azido- 14-hidroxi-7,8- dihidro-izomorfin (14 hidroxiazidomorfin) előállítására

3 169430 4 Az azidolízis során a molekula 3-as helyzetében levő labilisabb védőcsoportok könnyen megbomlanak és igy az azido-csoport bevitelével egyidejűleg a 3-as helyzetű hidroxil-csoport is felszabadul. Ezzel a módszerrel a 3-(Ő-alkanoil)-származékok (pl. a 5 3-(0-acetil)-származék) könnyen alakítható a 3-hidroxil-származékká. Az alkanoil-védőcsoport lehasítása az azidolízis befejezése után, híg lúggal is elvégezhető a kevésbé 10 labilis acilcsoportok alkalmazása esetében. Amennyiben a 3-as helyzet védőcsoportjaként alkoximetüén - mint metoximetilén- vagy tetrahidropiranil - védőcsoportot alkalmazunk, a védő- 15 csoportot az azidolízis befejezése után, híg savas hidrolízissel távolítjuk el. Az új vegyületet jobb fizikokémiai tulajdonságokkal rendelkező sóvá alakíthatjuk. Előállíthatjuk 20 e vegyület tartarátját, acetátját, szalicilátját, benzoátját, hidrokloridját, formiátját. A találmányunk szerinti vegyület és sói a gyógyszergyártásban ismert módszerek és adalékanyagok felhasználásával közvetlen parenterális, perorális vagy rektális adagolásra kész gyógyszerkészítményekké készíthető ki. A 6-dezoxi-6-azido-14-hidroxi-7,8-dihidro-izomorfin (14-hidroxi-azidomorfin) kiemelkedően előnyös terápiás tulajdonságokkal rendelkezik. A legfontosabb narkotikus, analgetikus vegyületekkel összehasonlítva megállapítható, hogy a 6-dezoxi-6-azido-14-hidroxi-7,8-dihidro-izomorfin terápiás indexe valamennyi eddig ismert hasonló hatású vegyületnél előnyösebb. így előnyösebbnek bizonyult a hasonló céllal korábban ajánlott 6-dezöxi-6-azido-7,8.-dihidro-izomorfinnál .is. [Acta. Chim. Acad. Sei. Hung. 58203 (1968), Orvostudomány 22265 (1971)]. Az új vegyületnek és sóinak előnye továbbá, hogy a páciensek kevéssé szoknak hozzá, ami - morfin-származékokról lévén szó — jelentős tényező. Eljárásunk részleteit a példákban ismertetjük. Példák 25 30 35 40 adjuk 20 g nátriumazid 46 ml vízben készült oldatát. A reakcióelegyet 24 órán át 100C°-on tartjük, 1 liter vízbe öntjük, majd 3 x 250 ml kloroformmal extraháljuk. Az egyesített kloroformos oldatokat 2 x 100 ml nátriumkloriddal telített vízzel mossuk, magnéziumszulfáton szárítjuk és 60 C° alatti hőmérsékleten szárazra pároljuk. A maradékot acetonnal kezelve kristályos állapotban kapjuk a 6-dezoxi-6-azido-7,8-dihidro-l 4-hidroxi-izomorfint (14-hidroxi-azidomorfint). O.p. 222-223 C°. Kitermelés 52%. 2.) Az 1. példában leírt módszerrel és kiindulási anyagokkal de azonos mólarányban metánszulfonsavklorid alkalmazásával 3-acetil-6-mezil-7,8-dihidro-14-hidroxi-morfint állítunk elő, kristályos állapotban. O.p. 179-181 C\ Kitermelés 51%. A fentiek szerint előállított 6-tozil vagy 6-mezü-származék 10 g-ját 300 ml n-metil-pirrolidonban oldva vetjük alá azidolízisnek. Jó kitermeléssel kapunk 6-dezoxi-6-azido-7,8-dihidro-14-hidroxi-izomorfínt. O.p. 222-223 C°. Kitermelés 60%. E reakciót hexametilfoszfortriamidban is elvégezhetjük. 1,0 g 14-hidroxi-azidomorfint oldunk melegítéssel 30 ml kloroformban és hozzáadjuk 0,4 g benzoesav 5 ml kloroformos oldatát. A levált sót 100 ml forró vízből kristályosíthatjuk át. A termék 1,2 g 14-hidroxi-azidomorfin-benzoát. O.p. 235-236 C° N% számított: 12,43 talált: 12,03. Analóg módon reagáltathatjuk a 14-hidroxi-azidomorfint borkősawal, fahéjsawal, szalicilsawal, vagy ecetsavval. 3.) A gyógyszergyártás önmagában ismert módszereivel alábbi összetételű készítményeket állítunk elő: a) Injekciós oldat. b) 45 1.) 10 g 3-acetü-7,8-dihidro-14-hidroxi-morfint 40 ml vízmentes piridinben oldunk és hozzácsepeg- 50 tétjük 7 g paratoluolszulfonsavklorid 40 ml vízmentes piridinben készült oldatát 0 és -5C között, keverés közben. További kevertetés után a reakcióelegyet egy éjszakán át állni hagyjuk, majd egy liter vízre öntjük, melyet nátriumhidrogénkarbonát- 55 tal telítettünk. Az elegyet 3 x 200 ml kloroformmal extraháljuk. Az egyesített kloroformos oldatokat 2x100 ml vízzel mossuk és magnéziumszulfáton szárítjuk, majd szárazra pároljuk. A maradékot vízmentes éterrel kezelve kristályosítjuk a terméket. 60 A termék 3-acetil-6-tozil-7,8-dihidro-14-hidroxi-morfin. O.p. 193-194 C°. Kitermelés 61%. 10 g 3-acetil-6-tozil-7,8-dihidro-14-hidroxi-morfint 310 ml dimetilformamidban feloldunk és hozzá- 65 c) I. vegyület bitartarátja 0,74 mg Natrium pyrosulfurosum 2,00 mg Aqua desztillata pro inj. ad 2 ml Injekciós oldat. I. vegyület 0,50 mg Acidum tartaricum 0,23 mg Na tocium pyrosulfurosum 2,00 mg Aqua desztillata pro inj. ad 2ml Drazsé. I. vegyület 5 mg Aerosil 5 mg Avicel 76 mg PVP 5 mg Stearin 2 mg Burgonyakeményítő 7 mg 100 mg I. vegyület = az 1. vagy 2. példa szerint kapott termék. I. táblázat. Az alábbiakban az 1. példa szerint előállított termék analgetikus aktivitását (I) összehasonlítjuk az azidomorfinnal és néhány ismert analgetikummal (zárójelben adtuk meg a 95% biztonsági limiteket). 2