169430. lajstromszámú szabadalom • Eljárás az új 6-dezoxi-6-azido- 14-hidroxi-7,8- dihidro-izomorfin (14 hidroxiazidomorfin) előállítására
MAGTAB NÉPKÖZTÁRSASÁG ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL SZABADALMI LEÍRÁS SZOLGÁLATI TALÁLMÁNY Bejelentés napja: 1973. IX. 04. (AA-750) Közzététel napja: 1976. VI. 28. Megjelent: 1977. XII. 31. 169430 Nemzetközi osztályozás: C 07 D 489/08 i : :r, Feltalálók: Prof. dr. Bognár Rezső vegyész 15%, Kiss Géza technikus 5%, dr. Makiéit Sándor vegyész 15%, Berényi Sándor vegyész 2,5%, Mile Teréz vegyész 2,5%, Debrecen, Prof. dr. Krioll József orvos 40%, Budapest, Elek Sándor vegyész 7%, Gyökér István vegyész 5%, Zoltai Attila vegyész 4%, Tóth György vegyész 2%, Litkei László vegyész 2%, Tiszavasvári Tulajdonos: ALKALOIDA Vegyészeti Gyár, Tiszavasvári Eljárás az új 6-dezoxi-6-azido-14-hidroxi-7,8-dihidro-izomorfin (14-hidroxi-azidomorfin) előállítására. 1 Találmányunk tárgya eljárás az új 6-dezoxi-6-azido-7,8-dihidro-14-hidroxi-izomorfín (3,14béta- d ih i d r o xi-4,5-alfa-epoxi-6béta-azido-17-metü-morfinán) és e vegyület sói előállítására oly módon, hogy valamely 3-R1 -6-R 2 -7,8-dihidro-14-hidroxi-morfint ahol R1 jelentése 2—6 szénatomos alkanoil-, 1—7 szénatomos alkoximetilén- vagy tetrahidro-piranil-csoport, R2 jelentése 1-4 szénatomos alkilszulfonil- és alkil-fenilszulfonil- vagy fenilszulfonil-csoport-egy fémaziddal reagáltatunk, majd a molekula 3 helyzetében adott esetben még jelenlevő védő-csoportot híg lúggal vagy híg savval lehasítjuk, és a kapott vegyületet kívánt esetben egy szerves vagy szervetlen savval reagáltatva sóvá alakítjuk. A találmányunk szerint előállított új vegyületek elsősorban fájdalomcsillapító hatásuk következtében alkalmazhatók a humán-gyógyászatban, önmagukban, további morfin-származékokkal vagy más vegyületekkel kombinálva. Találmányunk e gyógyszerek előállítására is vonatkozik. 10 15 20 25 A találmányunk szerint előállított új vegyület kiindulási anyaga a 7,8-dihidro-morfin, illetve a 14-hidroxi-7,8-dihidro-morfin ismert. [L. F. Small: 30 „Chemistry of the opium alkaloids" (1932) 159. old, és 7. Med. Chem. 8, 123 (1965)], gyógyszerként nyertek felhasználást. A 14-hidroxi-vegyület . 3-as helyzetű hidroxil-csoportját, különféle módszerekkel védhetjük, a 6-os hidroxil-csoport azidolízisre alkalmas továbbalakítása előtt. A 3-as helyzetű hidroxil-csoportot előnyösen acil-, tetrahidropiranil- vagy alkoximetilén-csoporttal védjük, majd a 6-os helyzetű hidroxilcsoportot egy arilszulfonsawal vagy alkilszulfonsawal észterezve kapjuk a találmányunk szerinti eljárás közvetlen kiindulási anyagait. A 3-as helyzetű észterezéshez célszerű az anhidridek alkalmazása, míg a 6-os helyzetű észterezést előnyösen szulfonsavkloriddal végezhetjük el. Célszerű fogánatosítási mód a találmányunkhoz előnyösen alkalmazható kiindulási vegyületek egyikének előállítására a 14-hidroxi-7,8--dihidro-morfin ecetsav anhidriddel, majd p-toluol-szulfonsavkloriddal történő reagáltatása. A 6-os helyzetű csoportként a talámányunk szerinti kiindulási anyagok esetében alkalmazhatunk a toziloxi-csoporton kívül meziloxi- vagy egyéb csoportokat is. Közvetlen kiindulási vegyületeink is újak. Találmányunk értelmében a molekula 6a-helyzetében levő, szubsztituált hidroxil-csoportot |3-azido-csoportra cseréljük. E reakciót fémaziddal történő reagáltatással végezzük el. Előnyös ha nátrium- vagy kálium- vagy lítium-azidot alkalmazunk. 169430
