169427. lajstromszámú szabadalom • Eljárás ciklikus 1,3,2-oxiazafoszfa-alkilszulfonsavészterek előállítására

169427 17 18 26. példa 2-[Bisz(2-meziloxietiI)-arnino]-3-(2-meziloxíetil)-tetrahidro-2H-l,3,2-oxazafoszforin-2-oxid 16.1 g N,N-bisz(2-klóretil)-foszforsavamid-diklorid és 50 ml kloroform oldatához 20 C°-on, 1 óra alatt, 10,9 g N-2-klóretil-aminopropanol, 20 g trietilamin és 150 ml kloroform oldatát csepegtetjük. A reakcióelegyet 1 óra hosszat forrás közben melegítjük, majd 0 C -ra lehűtjük és a kicsapódott trietilamin-hidrokloridot leszűrjük. A szűrlet bepárlása után a maradékot éterrel elkeverjük, szűrjük és az oldatot ismét bepároljuk. A 2-[bisz(2-klóretil)-amino]-3-(2-klóretil)-tetrahidro-2H-l,3,2-oxazafoszforin-2-oxidot mint olajos terméket kapjuk, mely beoltás után megszilárdul. Kitermelés: 16,2 g, elméleti 80%-a,op.: 50-51 C°. 16.2 g eló'bbi vegyület, 36,6 g metánszulfonsav-ezüstsó és 150 ml vízmentes acetonitril oldatát fénymentes körülmények között, 24 óra hosszat visszafolyatás közben melegítjük. A reakcióelegybó'l a kicsapódott ezüstkloridot leszűrjük és a szűrletet vákuumban bepároljuk. A maradékot metilénkloriddal elkeverjük, szűrjük és a szűrletet kétszer jeges vízzel, 0,01 n sósav-oldattal majd kb. 10%-os nátrium-hidrogénkarbonát oldattal kirázzuk. Az oldatot ezután nátriumszulfáton szárítjuk, aktív szénnel derítjük, nagyvákuumban ismét bepároljuk, majd a maradékot többször vízmentes éterrel kirázzuk és az olajos maradékot nagyvákuumban szárítjuk. Az eljárással színtelen olajat kapunk. Kitermelés: 10,8 g, n£5

: 1,4905. 27. példa 2-(2-Izopropilszulfonoxietilamino)-3-(2-klóretil-tetrahidro-2H-l ,3,2-oxazafoszforin-2-oxid 14,3 g izopropánszulfonsavklorid és 70 ml dioxán oldatához 25 perc alatt, 28-30 C -on, az 1. példában leírt eljárás szerint előállított 24,3 g 2-(2--hidroxietilamino)-3-(2-klóretil)-tetrahidro-2H-l,3,2--oxazafoszforin-2-oxid, 10,5 g trietilamin és 75 ml dioxán oldatát csepegtetjük. A reakcióelegyből a kicsapódott trietilamin-hidrokloridot leszűrjük, az oldatot vákuumban bepároljuk és az olajos maradékot 2 óra hosszat perforátorban éterrel mossuk, majd végül metilénklorid-éter eleggyel kétszer extraháljuk. Az oldatot aktív szénnel derítjük, majd bepárolva egy tiszta, sárgás és sűrűn folyó olajat kapunk, melyet oszlopkromatográfiás módszerrel szilikagélen metilénkloriddal tisztítunk. Kitermelés: 16,4 g, elméleti 47%-a, n£>° : 1,4927. 28. példa 2-(2-n-Pentilszulfonoxietilamino)-3-(2-klóretíl)-tetrahidro-2H-l ,3,2-oxazafoszforin-2-oxid 17,1 g n-pentilszulfonsavklorid és 75 ml dioxán oldatához hűtés és erős keverés közben az 1. példában leírt eljárás szerint előállított 24,3 g 2-(2--hidroxietikmino-3-(2-klóretil)-tetrahidro-2H-l,3,2--oxazafoszforin-2-oxid, 10,5 g trietilamin és 90 ml dioxán oldatát csepegtetjük, mely adagolásnál a hőmérséklei 35 C° fölé nem emelkedhet. A reakcióelegyet még 1/2 óra hosszat keverjük, a kicsapódott trietilamin-hidrokloridot leszűrjük és a szűrletet vákuumban bepároljuk. Az olajos maradékot kloroformban oldjuk, hígított sósav-oldattal, nátrium-hidrogénkarbonát oldattal és vízzel mossuk, majd ismét bepároljuk. A maradékot éterrel extraháljuk, az oldatból az anyagot jégszekrényben kikristályososítjuk, majd éterből átkristályosítjuk. Kitermelés: 10,5 g, elméleti 27,8%-a op.: 59-60 C°. 29. példa 2-(2-Meziloxietilénamino)-3-(3-klórpropil)-20 -tetrahidro-2H-l,3,2-oxazafoszforin-2-oxid 9,8 g N-(2-meziloxietil)-foszforvavamid-diklorid és 50 ml metilénklorid oldatához 25 C°-on, keverés 25 és hűtés közben, 5,1 g dipropilamin, 11,6 g trietilamin és 150 ml metilénklorid oldatát csepegtetjük. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 1 óra hosszat keverjük, majd vákuumban bepároljuk, dioxán hozzáadásával a trietilamin-hidrokloridot kicsapjuk és 30 leszűrjük. A szűrletet vákuumban ismét bepároljuk, majd az olajos maradékot minden további tisztítás nélkül 80 ml kloroformban oldjuk, melyhez keverés közben 20 ml kloroformban oldott 13 ml tionilkloridot adunk. A reakció befejezése után az olda-35 tot 0,1 n sósav-oldattal, majd kb. 10%-os nátrium-hidrogénkarbonát-oldattal mossuk és nátriumszulfáton szárítjuk. Az oldószer ledesztillálása után visszamaradó anyagot a 9. példában leírt eljárás szerint oszlopkromatográfiás módszerrel tisztítjuk. 40 Kitermelés: 8g, elméleti 60%-a, op.: 92-93 C\ 30. példa 45 2-(2-Meziloxipropilamino)-3-(2-klóretil)-tetrahidro-2H-1,3,2-oxazafoszforin-2-oxid Az 1. példában leírt eljárás szerint 2-hidroxipropilaminból és 2-klór-3-(2-klóretil)-tetrahidro-2H-50 -l,3,2-oxazafoszforin-2-oxidból előállított 25,7 g (0,1 mól) 2-(2-hidroxipropilamino)-3-(2-klóretil) tetrahidro-2H-l,3,2-oxazafoszforin-2-oxid, 10.5 g (0,1 mól) trietilamin és 60 ml vízmentes dioxán oldatához keverés közben, 20 perc alatt, 28-30 55 C°-on 11,5 g (0,1 mól) metánszulfonsavklorid és 70 ml vízmentes dioxán oldatát csepegtetjük. A reakcióelegyből a kicsapódott trietilamin-hidrokloridot szűrjük és a szűrletet vákuumban bepároljuk. A • kapott olajos terméket perforátorban 1 óra 60 hosszat éter-metilénklorid (1:1) eleggyel extraháljuk. Az oldatból jeges hűtéssel színtelen kristályok válnak ki, a kristályos anyagot éter-metilénklorid (5:1) elegyből átkristályosítjuk. Kitermelés: 22,4 g elméleti 67%-a, op.: 65 100-101 C°. 9