169427. lajstromszámú szabadalom • Eljárás ciklikus 1,3,2-oxiazafoszfa-alkilszulfonsavészterek előállítására

9 169427 10 8. példa 2-(2-Klóretilamino)-3-(3-meziloxipropil)-tetrahidro-2H-l,3,2-oxazafoszforin-2-oxid 5 26,7 g dipropilamin, 42 g trietilamin és 120 ml vízmentes, dioxán oldatához szobahőmérsékleten 1 óra alatt 160 ml vízmentes dioxánban oldott 39,2 g 2-klóretil-foszforsav-amid-dikloridot csepegtetünk. A 10 reakcióelegyet 2 óra hosszat keverjük és a kicsapódott trietilamin-hidrokloridot leszűrjük. A szűrletet vákuumban bepároljuk és a maradékot kloroformban felvesszük, éterben oldott sósavval semlegesítjük, szárítjuk és ismét bepároljuk. A 2-(2-klór- 15 et ilamino)- 3 -(3-hidroxi-propil)-tetrahidro-2H-l ,3,2--oxazafoszforin-2-oxidot, mint sárgásbarna olajos anyagot kapjuk. Kitermelés: 14,4 g, elméleti 28%-a. 14,4 g előbbi vegyület, 5,7 g trietilamin és 20 110 ml vízmentes dioxán oldatát, keverés közben, 30 perc alatt 30 C -on 65 ml vízmentes dioxán és 6,45 g metánszulfonsavklorid oldatához csepegtetjük. A kicsapódott trietilamin-hidrokloridot szűrjük és a szűrletet vákuumban bepároljuk. A mára- 25 dékot 1 rész izopropanol és 1 rész éter elegyében felvesszük, esetenként eldörzsölve 2 óra hosszat jégfürdőn állni hagyjuk. A kicsapódott kristályokat szűrjük, előbb izopropanol és éter elegy ével, majd éterrel mossuk. Az anyag tisztítását Soxhlet-készü- 30 lékben extrahálva, végezzük. Kitermelés: 6,5 g elméleti 34,6%-a, op.: 72 C . 9. példa ' 35 2-(2-Meziloxietilamino)-3-(3-klórpropil)-tetrahidro-2H-l,3,2-oxazafoszforin-2-oxid 4,6 g etanolamin, 7,6 g trietilamin és 55 ml víz- 40 mentes dioxán oldatához 15-18 C -on 1 óra alatt 55 ml vízmentes dioxánban oldott 17,6 g 2-klór-3--(2-klóretil)-tetrahidro-2H-l,3,2-oxazafoszforin-2-oxidot csepegtetünk. A reakcióelegyet további 1 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük, majd a kicsa- 45 pódott trietilamin-hidrokloridot szűrjük és a szűrletet vákuumban bepároljuk. A maradékot többször éterrel mossuk és nagyvákuumban szárítjuk. A 2-(2-hidroxietilamino)-3-(3-klórpropil)-tetrahidro-2H-l,3,2-oxazafoszforin-2-oxidot, mint sárgás, olajos 50 anyagot kapjuk. Kitermelés: 17 g elméleti 84,8%-a. 50 ml dioxán és' 7,6 g metánszulfonsavklorid oldatához, keverés közben, 20 perc alatt 26-28 C -on 17 g előbbi vegyület, 6,7 g trietilamin és 60 ml 55 dioxán oldatát csepegtetjük. A kicsapódott trietilamin-hidrokloridot szűrjük és a szűrletet vákuumban bepároljuk. A termék tisztítása oszlopkromatográfiával, szilikagélen, benzol-kloroform-metanol eleggyel törté- 60 nik. Az elkülönített olaj lehűtéssel kikristályosodik, mely izopropanolból kétszer átkristályosítva, hófehér kristályokat eredményez. Kitermelés: 7,9 g, elméleti 35,5%-a, op.: 92-93 C°. 65 10. példa 2-[(2-Meziloxietil)-(2-klóretil)-amino]-3--(2-klóretil)-tetrahidro-2H-l ,3,2--oxazafoszforin-2-oxid 28,3 g N-(2-klóretil)-N-(2-oxietil)-amin-hidroklorid, 35,5 g trietilamin és 150 ml kloroform oldatához, keverés közben, 28 C°-on, 1 óra alatt 150 ml kloroform és 38,6 g 2-klóf-3-(2-klóretil)-tetrahidro-2H-l,3,2-oxazafoszforin-2-oxid oldatát csepegtetjük. A trietilamin-hidroklorid leszűrése után a szűrletet betöményítjük és a maradékot perforátorban, vízmentes éterrel extraháljuk. Az éter bepárlása után a 2-[(2-klóretil)-(2-hidroxietil)-amino]-(2-klóretil)-tetrahidro-2H-l,3,2-oxazafoszforin-2-oxidot mint gyengén sárgás olajat kapjuk. Kitermelés: 23 g, elméleti 42,5%-a. 200 ml vízmentes dioxánban oldott 8,65 g metánszulfonsavkloridhoz keverés közben, 25 C -on, 20 perc alatt 23 g előbbi vegyület, 7,6 g trietilamin és 200 ml vízmentes dioxán oldatát csepegtetjük. A kicsapódott trietilamin-hidroklorid leszűrése után a szűrletet vákuumban bepároljuk és a kapott sárgás olajos terméket perforátorban éterrel extraháljuk. Az éter bepárlása után a maradékot kloroformban oldjuk, jéghideg, híg ammóniumhidroxid oldattal és vízzel mossuk, majd nátriumszulfáton szárítjuk és ismét bepároljuk. A gyengén sárgás, olajos anyag tisztítását a 2. példában leírt módon oszlopkromatográfiával szilikagélen folytatjuk le, mely módon színtelen olajat kapunk. Kitermelés: 10,5 g, ntf : 1,0526. 11. példa 2-(3-Meziloxipropilamino)-3-(2-klóretil)-tetrahidro-2H-l,3,2-oxazafoszforin-2-oxid 12,95 g propanolamin-1,3, és 17,3 g trietilamin, valamint 140 ml vízmentes dioxán oldatához keverés közben, 15-18 C°-on, 50 perc alatt 140 ml vízmentes dioxánban oldott 37,4 g 2-klór-3-(2-klóretil)-tetrahidro-2H-1,3,2-oxazafoszforin-2-oxidot csepegtetünk. A reakcióelegyből kicsapódott trietilamin-hidroklorid leszűrése után a szűrletet vákuumban bepároljuk és a maradékot néhányszor éterrel mossuk. Nagyvákuumban történő szárítás után a 2 - (3-hidroxipropilamino)-3-(2-klóretil)-tetrahidro-2H-1,3,2-oxazafoszforin-2-oxidot, mint sűrűn folyós, tiszta olajat kapjuk. Kitermelés: 38,6, elméleti 86%-a. 38,6 g előbbi vegyület, 15,5 g trietilamin és 120 ml vízmentes dioxán oldatát, keverés közben, 30 perc alatt, 28-30 C°-on, 17,2 g metánszulfonsavklorid és 120 ml vízmentes dioxán oldatához csepegtetjük. A kivált trietilamin-hidroklorid leszűrése után a szűrletet vákuumban bepároljuk és az olajos maradékot vízzel felvesszük. Az anyagból a szennyezéseket sztirol bázisú Duolit (A 102) elnevezésű ioncserélővel (gyártja Chemical Process cég) 5