169427. lajstromszámú szabadalom • Eljárás ciklikus 1,3,2-oxiazafoszfa-alkilszulfonsavészterek előállítására

5 169427 6 X, Z!,Z

2 és mjelentése az I általános képletnél megadott, valamely XI általános képletű vegyülettel, mely képletben Rg jelentése megegyezik az előbbiekkel és Me jelentése a periódusos rendszer első vagy második fő- vagy mellékcsoportjához tartozó fématom, előnyösen ezüstatom, reagáltatjuk. A X általános képletű vegyületben adott esetben előforduló hidroxil-csoportok halogénatommá, illetőleg alkil-szulfonsav-csoporttá történő átalakítását, a hidroxil-vegyületek halogénezőszerrel, illetőleg ReSC^Hal képletű alkil-szulfonsav-halogeniddel, mely képletben R6

jelentése megegyezik az előbbiekkel és Hal jelentése halogénatom, előnyösen klóratom, való reakciójával folytatjuk le. A reakciót előnyösen inert oldószerben, mint acetonitrilben, vagy kis szénatomszámú halogén-szénhidrogénben, mint kloroformban vagy metilénkloridban, vagy éterben, mint dietiléterben vagy dioxánban, vagy aromás szénhidrogénben, mint benzolban vagy tokióiban folytatjuk le. A reakcióhoz alkalmazott hőmérséklet a szobahőmérséklettől a reakcióelegy forráspontjáig terjedő hőfoktartomány. A reakcióhoz felhasznált savmegkötő szer célszerűen 1 vagy 2 mól-ekvivalens mennyiség. Savmegkotő szerként a szakember által ismert számos bázikus vegyület, mint alkáli- vagy alkáliföldfém-karbonát és -hidrogénkarbonát, de különösen tercier amin, mint trietilamin vagy piridin alkalmazható. A szakemberek előtt hasonlóan ismertek az alifásán kötött hidroxilcsoportok kicserélésére felhasználható halogénező szerek is. Ilyenek például a foszforhalogenidek mint a foszfortriklorid vagy foszfortribromid, foszfoipentaklorid, foszforoxiklorid vagy foszforoxibromid, kénessav- és kénsavhalogenidek, mint a szulfurilklorid és tionilklorid vagy foszgén. A hidroxilcsoport klóratomra való kicserélésére, a könnyebb kezelhetőség szempontjából előnyös a tionilklorid alkalmazása. A találmány szerinti I általános képletű vegyületek, mint hatóanyagot tartalmazó gyógyászati készítmények szokásos vivőanyagai a szakember számára ismert, gyógyászatilag inert termékek, melyek tabletták, drazsék, kúpok, és injekciós-oldatok előállítására alkalmasak. A következő példák a találmányt szemléltetik. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek szerkezetét IR-spektrummal bizonyítottuk, melyek a következő jellegzetes sávokat mutatták: ? = Osáv = 1188- 1275 cm"

1 -C-SOj-C- sáv = 1330- 1376, 1165-1175, 905-975 és 787-805 cm4 -P-O-C- sáv= 1050 és 975 cm"1 NH- sáv = 3200 - 3300 cm"1 1. példa 2-(2-Meziloxietilamino)-3-(2-klóretil)-tetrahidro-2H-l ,3,2-oxazafoszforin-5 -2-oxid 31,6 g etanolamin, 57 g trietilamin és 300 ml vízmentes dioxán oldatához 15-18 C -on 360 ml vízmentes dioxánban oldott 113,2 g 2-klór-3-(2-10 -klóretil)-tetrahidro-2H-l,3,2-oxazafoszforin-2-oxidot csepegtetünk. A reakcióelegyet 1 óra hosszat. 30-35 C -on keverjük, majd a trietilamin-hidrokloridot leszűrjük és a szűrletet vákuumban bepároljuk. A maradékot 3-4-szer egyenként 100 ml 15 éterrel mossuk. Nagyvákuumban történő szárítás után a 2-(2-hidroxietilamino)-3-(2-klóretil)-tetrahidro-2H-l,3,2-oxazafoszforin-2-oxidot, mint gyengén sárgás, olajos terméket kapjuk. Kitermelés: 121,3 g, elméleti 97%-a. 20 121,3 g (0,5 mól) előbbi vegyület, 50,6 g (0,5 mól) trietilarrr'n és 320 ml dioxán oldatát 30 perc alatt, 26-28 C°-on 340 ml dioxán és 57,3 g (0,5 mól) metánszulfonsavklorid oldatához csepegtetjük. A reakcióelegyhez 150 ml étert adunk és 25 10 C -on 30 percig keverjük. A kicsapódott trietilamin-hidrokloridot szűrjük és a szűrletet vákuumban 30—35 C -on bepároljuk. Az olajos maradékra étert öntünk, mely beoltás után jégszekrényben kristályosodik. Az anyagot etanolban oldva és éter 30 hozzáadásával tisztítva, jégszekrényben kikristályosítjuk. Soxhlet-készülékben metilén-klorid-éter eleggyel extrahálva az anyagot szép színtelen kristályok formájában kapjuk. Kitermelés: 111 g, elméleti 69%-a op.: 81-82 C°. 2. példa 2-(2-Meziloxietilamino)-3-(2-klóretil)-40 -tetrahidro-2H-l,3-2-oxazafoszforin-2-oxid 150 ml metilénklorid és 15,3 g 2-klór-3(2-klóretil)-tetrahidro-2H-l ,3,2-oxazafoszforin-2-oxid olda-45 tában 8,9 g N-(2-klóretil)-amin-hidrokloridot szuszpendálunk, melybe keverés közben 14,9 g trietilamint csepegtetünk. A reakcióeleg} et 2 óra hosszat forrás hőmérsékletén melegítjük, majd a kicsapódott trietilamin-hidrokloridot leszűrjük. A szűrletet 50 előbb híg sósavoldattal, majd 10%-os szóda-oldattal mossuk. A szerves fázis szárítása után az oldószert normál nyomáson ledesztilláljuk és a maradékot vízmentes éterrel extraháljuk. A 2-(2-klóretilamino)-3-(2-klóretil)-tetrahidro-2H-l ,3,2-oxazafoszforin-55 -2-oxid beoltás után jégszekrényben kikristályosodik. Kitermelés: 13,05 g, elméleti 71%-a, óp.: • 39-41 C°. 13;05g (0,05 mól) előbbi vegyület és 10,15 g 60 (0,05 mól) metánszulfonsav-ezüstsó keverékét 80 ml acetonitrilben 8 óra hosszat visszafolyatás közben melegítjük. A reakcióelegyből lehűlés után a kicsapódott ezüstkloridot leszűrjük, az acetonitrilt vákuumban norma hőmérsékleten ledesztilláljuk, 65 majd az olajos maradékot éterrel többször kiráz-3