169405. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-(helyettesített)amino-3- (helyettesített)-piridazinil-tiometil -cef-3-em-4-karbonsav-származékok előállítására
3 169405 4 -aminnal, trietanol-aminnal vagy trisz(hidroxi-metil)amino-metánnal stb. alkotott sóik formájában. Lehetséges továbbá ezeknek a vegyületeknek a 4-helyzetű karboxilcsoportját észretezni, amikor is biológiailag aktív észterszármazékokat kapunk, amelyek például növelik a hatóanyag koncentrációját a vérben és hosszan tartó hatást eredményeznek. Az I általános képletű vegyületek a találmány értelmében például úgy állíthatók elő, hogy valamely II általános képletű piridazintiol-N-oxid-származékot - ahol R2 jelentése az I általános képletnél megadott vagy valamilyen sóját valamely III általános képletű 7-(helyettesített)-amino-cef-3-em-4--karbonsavszármazékkal — ahol R jelentése az I általános képletnél megadott vagy annak valamilyen sójával reagáltatunk. A II és a III általános képletű vegyületek reagáltathatok egymással szabad formáikban, vagy pedig például valamilyen alkálifémmel vagy alkáliföldfémmel (például nátriummal, káliummal vagy kalciummal) vagy valamilyen szerves aminnal (például trietil-aminnal, dimetil-anilinnal vagy pikolinnal) alkotott sóik formájában. A II általános képletű vegyületek a 164 528 lajstromszámú magyar szabadalmi leírásból ismertek. A III általános képletű vegyületek a 7-amino-3-acetoximetil-cef-3-em-4-karbonsav (elterjedt nevén 7-amino-cefalosporánsav) önmagában ismert módon végzett acilezése útján állíthatók elő. így a 7-[2-fenil-2-hidroxi-acetamido]-3-acetoximetil-cef-3-em-4-karbonsav a 3 167 549 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban vagy a I. Med. Chem., 12, 34 (1974) irodalmi helyen, míg a 7-[2-(3-szidnon)-acetamido]-3-acetoximetil-cef-3-em-4-karbonsav a I. Antibiotics, 21, 300 (1968) irodalmi helyen ismertetett módon állítható elő. A fenti reagáltatást célszerűen valamilyen oldószerben foganatosítjuk. Oldószerként használhatunk például vizet, nehézvizet vagy olyan szerves oldószereket, amelyek vízzel könnyen elegyednek és ugyanakkor a kiindulási vegyületekkel szemben kémiailag közömbösek. Ilyen szerves oldószerként megemlíthetjük a dimetil-formamidot, dimetil-acetamidot, dioxánt, acetont, etanolt, acetonitrilt, dirhetil-szulfoxidot vagy a tetrahidrofuránt. A reakcióelegy hőmérséklete és a reakcióidő többek között a kiindulási vegyületektől, valamint az alkalmazott oldószertől és katalizátortól függ, de általában a reagáltatást 0C és 100 C közötti hőmérsékleten foganatosítjuk, míg a reakcióidő rendszerint néhány óra és néhány nap között változik. A reagáltatást .célszerűen közel semleges közegben vagy 2 és 8, előnyösen 5 és 8 közötti pH-értéken végezzük. A tiolok, vagyis a II általános képletű piridazintiol-N-oxidszármazékok oxidációjának megelőzésére előnyös, ha a reagáltatást valamilyen közömbös gáz atmoszférájában, például nitrogénatmoszférában végezzük. Ha az egyik kiindulási vegyületként egy, R' helyén mandeloilcsoportot (2-fenil-2-hidroxi-acetilcsoportot) hordozó III általános képletű vegyületet használunk, akkor a 2-fenil-2-hidroxi-acetilcsoport hidroxilcsoportja megvédhető valamilyen könnyen lehasítható csoporttal, így különböző acilcsoportokkal, például formil-, diklór-acetil- vagy triklór-acetilcsopórttal, továbbá tetrahidropiranil-, (3j3j3-triklór-etoxi-karbonil- vagy benzoilcsoporttal stb. A reagáltatás után ezek a védőcsoportok könnyen lehasíthatok olyan enyhe körülmények között, amelyek a cefem-gyűrűt nem károsítják, így például lehasítható a védőcsoport hid-5 rolízis útján gyenge sav vagy bázis vagy egy észteráz-típusú enzim alkalmazásával, továbbá katalitikus vagy más kémiai jellegű redukcióban, vagy pedig egy mikroorganizmussal végzett redukcióban. Az I általános képletű vegyületek a találmány 10 értelmében előállíthatók úgy is, hogy valamely IV általános képletű 7-amino-3-(helyettesített)-tiometil-cef-3-em-4-karbonsavszármazékot - ahol R: jelentése a fenti - vagy sóját vagy észterét valamely V általános képletű karbonsavszármazékokkal — ahol 15 R1 jelentése a fenti — vagy annak valamilyen származékával reagáltatunk. E reagáltatáshoz használhatjuk a IV általános képletű vegyületeknek bármely olyan, a 4-helyzetű karboxilcsoportban módosított származékát, amely 20 könnyen 4-helyzetben szabad karboxilcsoportot hordozó IV általános képletű vegyületté konvertálható valamilyen savval, bázissal vagy enzimmel, vagy pedig redukció útján. Használhatók a IV általános képletű vegyületek a fenti reagáltatáshoz 25 olyan észterek formájában is. amelyek in vivo hatásosak. így használhatók például a megfelelő, alkálifémekkel, alkáliföldfémekkel és szerves aminokkal alkotott sók (például nátriummal, káliummal, ' magnéziummal, kalciummal, alumíniummal 30 vagy trietil-aminnal alkotott sók), valamint a megfelelő észterek, például a 0-metil-szulfonil-etil-. trimetil-szilil-, dimetil-szilenil-, benzhidril-, j3j3j3-triklór-etil-, fenacil-, p-metoxi-benzil-, p-nitro-benzilvagy metoxi-metilészter. Az V általános képletű 35 karbonsavakat használhatjuk a fenti acilezési reakcióban szabad savként vagy például a nátriummal, káliummal, kalciummal, trimetil-aminnal vagy piridinnel alkotott megfelelő só formájában, továbbá használhatjuk az V általános képletű vegyületek 40 reakcióképes származékait, például savhalogenideket, savanhidrideket, vegyes savanhiÜrideket, ciklusos karboxi-anhidrideket, reakcióképes amidokat vagy észtereket. (Ezek közül a reakcióképes származékok közül legtöbbször a sav kloridokat, alkil-45 -karbonát-anhidrideket, alifás karbonsavanhidrideket, savazolidokat stb. használjuk.) Ha valamely V általános képletű vegyületet szabad savként vagy só formájában használunk, akkor a reagáltatáshoz valamilyen alkalmas kondenzáló-50 szert is alkalmazunk. E célra alkalmas kondenzálószerként megemlíthetjük többek között a diszubsztituált karbodiimideket (például az N.N'-diciklohexil-karbodiimidet), az azolid-típusú vegyületeket (például az N,N'-karbonil-imidazolt vagy az N,N'-ti-55 onil-diimidazolt) és olyan dehidratálószereket, mint az N-etoxikarbonil-2-etoxi-l,2-dihidrok1nolint, foszfor(V)oxikloridot vagy az alkoxi-acetiléneket. Feltételezhető, hogy amennyiben kondenzálószert alkalmazunk, a reakció úgy megy végbe, hogy köztiter-60 mékként egy, a karboxilcsoporton reakcióképes származék képződik. A fenti acilezést előnyösen és egyszerűen valamilyen oldószer jelenlétében foganatosíthatjuk. Oldószerként bármely szokásosan használt oldószert 65 vagy oldószerelegyet használhatunk, feltéve, hogy 2
