169402. lajstromszámú szabadalom • Eljárás cefem-karbonsav-származékok előállítására

169402 10 legalább ekvimolárisra állítjuk be a III általános képletű 7-amino-cefem-4-karbonsavészterekhez viszonyítva. A II általános képletű vegyületekben R jelenthet telítetlen hattagú karbociklusos gyűrűs csoportot 5 vagy heteroatomként oxigén- vagy kénatomot tartalmazó heterociklusos öttagú csoportot, így például fenil-, ciklohexenil-, ciklohexadienil-, tienilvagy furilcsoportot. Ezek a gyűrűs csoportok helyettesítve lehetnek hidroxil-, tio-, nitro-, rövidszén- 10 láncú alkil- (például metil- vagy etil-), rövidszénláncú alkoxi- (például metoxi- vagy etoxi-), cianocsoporttal vagy halogénatommal (például klór- vagy brómatommal). R1

helyettesítő a fenti általános képletű vegyületekben hidroxilcsoportot, halogén- 15 atomot (például klór- vagy brómatomot) vagy hidrogénatomot jelent. A II általános képletű savak közül így megemlítjük többek között a fenil-ecetsavat, a mandulasavat, a ciklohexadienil-ecetsavat, az a-oxo-ciklohexadienil-ecetsavat, ciklohexenil-ecet- 2" savat, 2-tienil-ecetsavat, 2-furil-ecetsavat, (p-hidroxi-fenil)-ecetsavat, (p-merkapto-fenil)-ecetsavat, (p-nitro-fenil)-ecetsavat, (p-klór-fenil)-ecetsavat, (p-bróm-fenil)-ecetsavat, (p-metil-fenil)-ecetsavat, (p-etil-fenil)-ecetsavat, (p-metoxi-fenil)-ecetsavat és a 25 (p-ciano-fenil)-ecetsavat. Bár a fentiekben említett fenil-ecetsav-származékok para-helyzetű szubsztituensekkel vannak helyettesítve, szakember számára nyilvánvaló, hogy a megfelelő méta- vagy orto-szubsztituált szárma- 30 zékok is használhatók. Használhatók továbbá az azonos vagy eltérő jelentésű két vagy több helyettesítővel szubsztituált II általános képletű savak is. A III általános képletű 7-amino-cefem-4-karbonsavészterek közül megemlíthetjük a 7-amino-cefalos- 35 poránsav-metoximetilésztert, 7-amino-3-dezacetoxi-cefalosporánsav-metil-szulfonil-etilésztert, 7-amino-3-metoxi-metil-3-cefem-4-karbonsav-metoxi-metilésztert, 7-amino-3-[2-(l -oxo-piridil)-tiometil]-3-cefem-4-karbonsav-difenil-metilésztert, 7-amino-3-(l-piridil- 40 -metil)-3-cefem-4-karbonsav-metoxi-metilésztert,7-amino-3-[l-(4-karboxiamido-piridil)-metil]-3'cefem-4-karbonsav-metoxi-metilésztert, 7-amiho-3-metil-tio-karboxi-metil-3-cefem-4-karbonsav-acetonilésztert, 7-amino-3-dimetil-ditio-karbamil-metil-cefem-4-karbonsav- 45 -metoxi-metilésztert és a 7-amino-3-benzil-oxi-karbon il-amino-metil-3-cefem-4-karbonsav-metoxi-metilésztert. A III általános képletű vegyületek között vannak új 7-amino-cefem-4-karbonsavészterek is, ame- 50 lyek az alábbiakban ismertetett módszerek valamelyikével állíthatókelő. 1. Az első módszer szerint az előállítani kívánt észter észtermaradékának megfelelő R3

OH általános 55 képletű alkoholt vagy annak reakcióképes származékát 6-(a-fenil-acetamido)-2,2-dimetil-penám-3-karbonsawal vagy 6-(a-fenoxi-acetamido)-2,2-dimetil-penám-3-karbonsawal reagáltatjuk, majd a kapott észtereket önmagában ismert módon gyűrűtágulási 60 reakciónak vetjük alá, és azt követően a kapott megfelelő 7-acil-3-dezacetoxi-cefalosporánsavésztereket 7-helyzetükben dezacilezzük, és így a megfelelő 7-amino-3-dezacetoxi-cefalosporánsavésztereket kapjuk. [J. Org. Chem., 36, 9. szám, 1259 (1971)]. 65 2. A 7-(D-5-amino-5-karboxi-valeramido)-3-acetoximetil-cef-3-em-4-karbonsav aminocsoportjának előzetes védelme után a vegyületet a kívánt észtermaradéknak megfelelő alkohollal vagy annak reakcióképes- származékával reagáltatjuk, majd a kapott 7-(D-5-amino-5-karboxi-valerarnido)-3-acetoximetil-cef-3-em-4-karbonsavészterből a 7-helyzetű acilcsoportot eltávolítjuk, és így a megfelelő 7-amino-cefalosporánsavésztert kapjuk. [Helvetic Chimica Acta, 51, 1108 (1968)]. 3. A 7-(D-5-amino-5-karboxi-valeramido)-3-acetoximetil-cef-3-em-4-karbonsav kívánt 3-helyzetű helyettesítőjének kialakítása után az előző pontban ismertetett módon előállítjuk a kívánt 7-amino-cefem-4-karbonsavésztert. [J.Med. Chem., 7, 117 (1964)]. A II általános képletű szerves savak valamelyik említett hidrolizálható származékából és a III általános képletű 7-amino-cefem-4-karbonsavészterekből a korábbiakban említett baktériumtenyészetek vagy e tenyészetek feldolgozása útján kapott, enzimtartalmú anyagok jelenlétében előállított I általános képletű 7-(a-helyettesített)-acetamido-cefem-4-karbonsavészterek az előállításuk során kapott reakcióelegyből enyhe körülmények között hagyományos módon, így például valamilyen szerves oldószerrel végzett extrakció (amely vízzel nem elegyedő fázist képez), megfelelő oldószerrel végzett kristályosítás vagy kromatográfia útján különíthetők el és tisztíthatók. Elkülönítésükre felhasználhatók az olyan szerves savak is, amelyekkel oldhatatlan sót képeznek. Az így előállított I általános képletű vegyületek közül egyesek önmagukban is antibiotikumként hasznosíthatók, továbbá könnyen la általános képletű vegyületekké konvertálhatók, amelyek még fontosabb hatóanyagok. A találmányt az alábbi példákkal kívánjuk közelebbről megvilágítani. A referenciapéldákban és a példákban alkalmazott táptalajok összetételét az alábbiakban ismertetjük. A jelzésű táptalaj Húskivonat 10g Pepton 10 g Nátrium-klorid 5g Csapvíz . 1 liter (pH 7,0) B jelzésű táptalaj Nátrium-glutamát 20 g Élesztőkivonat 10 g Fenil-ecetsav 2g Nátrium-klorid 2g Kálium-dihidrogén-foszfát *8 Magnézium-szulfát -heptahidrát 0,2 g Csapvíz 1 liter (pH 7,0) C jelzésű táptalaj Húskivonat 10g Pepton 10 g Nátrium-klorid 5g Benzoesav - lg Csapvíz 1 liter (pH 7,0) 5