169399. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 4-nitro-perhidro-pirido [1,2-a] [1,4] diazepin-származékok előállítására
3 169399 4 A találmány szerinti új nitrovegyületek az (I) általános képletnek felelnek meg. Ebben a képletben R.! hidrogénatomot, 1-12 szénatomos egyenes vagy 5 elágazó szénláncú alkil-csoportot, fenil-csoportot, 7-10 szénatomos fenil-, alkil- vagy alkilfenil-alkil-csoportot, 1 -4 szénatomos hidroxialkil-csoportot, vagy 3—9 szénatomos alkoxikarbonilalkil-csoportot, és 10 R2 1—4 szénatomos alkil-csoportot vagy egy 7-10 szénatomos fenilalkil- vagy alkilfenil-alkil-csoportot jelent. A találmány szerinti eljárás kiterjed az új vegyü- 15 letek fiziológiailag elviselhető savakkal alkotott sóinak előállítására is. Farmakológiailag elviselhető savakként például a következők jönnek számításba: sósav, kénsav, salétromsav, foszforsav, ecetsav, propionsav, tejsav, 20 borostyánkősav, borkósav, citromsav, benzoesav, szalicilsav, nikotinsav és heptaglukonsav. Az (I) általános képletű új nitrovegyületeket a találmány szerint úgy állítjuk elő, hogy a) egy (II) általános képletű diamint, ahol R2 a 25 fent megadott jelentéssel rendelkezik, valamely (III) általános képletű nitrovegyülettel, ahol R! jelentése a fenti, formalin vagy paraformaldehid jelenlétében kondenzálunk, vagy b) egy (IV) általános képletű bisz(hidroxi-metil)-nitrovegyületet, ahol R! jelentése a fenti, egy (II) általános képletű diaminnal kondenzálunk, majd adott esetben egy, az a) vagy b) eljárásváltozat szerint előállított vegyületet fiziológiailag elviselhető savval sóvá alakítunk. A (II) általános képletű kiindulóanyag K. Winterfeld és H. Schüler szerint állítható elő [Arch. d. Pharmazie 293, 207 (I960)]. Az a) és b) reakciót vizes közegekben (40%,-os 40 formaldehid-oldat) vagy vízmentes oldószerekben, így alkoholokban és éterekben, például dioxánban, tetrahidrofuránban, dimetoxietánban és hasonlókban, paraformaldehiddel egyaránt végrehajthatjuk. A reakcióhőmérséklet 0C° és 100 C között 45 lehet. Előnyösen az exoterm reakciókat hűtéssel szabályozzuk és a reakció vége felé a reakcióelegyet előnyösen 60-80 C°-ra melegítjük. A (IV) általános képletű vegyület (III) általános képletű nitrovegyületből paraformaldehiddel vagy 50 formalinnal történő előállításánál bázisos katalizátort alkalmazunk, erre a célra szervetlen és szerves bázisok, így káliumkarbonát, nátriumalkoholát, alkálihidroxidok vagy kvaterner szerves bázisok, így Triton B (benzil-trimetilammóniumhidroxid) jönnek 55 számításba. Széles mikróbaellenes hatás-spektrumuk és csekély toxicitásuk miatt a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek különösen tartósító szerekként kerülnek felhasználásra. E felhasználásuk 60 során az új vegyületeket 0,005% és 1% közötti, előnyösen 0,01% és 0,1% közötti koncentrációban alkalmazzuk. A találmány szerinti eljárást kiviteli példákon szemléletesen is bemutatjuk. 65 30 35 1. példa a) 2,4-dimetil-4-nitro-perhidro-pirido[l,2-a] [l,4]diazepin 1,2 g paraformaldehidet 10 ml metanolban szuszpendálunk és 1,5 g nitroetánnal szobahőmérsékleten 30 percig keverjük a szuszpenziót. Ezt követően 2,6 g a-(metilamino)-pipekolint csepegtetünk az elegybe és az amin hozzáadásának befejezése után a fürdőhőmérsékletet 50C°-ra állítjuk be. A páraformaldehid tökéletes feloldódása után az oldószert vákuumban eltávolítjuk, a maradékot ciklohexánban felvesszük és alumíniumoxid (semleges) felett szűrjük. Betöményítés után 3,0 g (az elméleti kitermelés 67%-a) színtelen olajat kapunk. n£>° = 1,4960. b) 2,4-dimetil-4-nitro-perhidro-pirido[l,2-a] [ 1,4]diazepin-dihidroklorid 20 ml 2 n éteres sósavhoz keverés közben hozzáadjuk 2,27 g 2,4-dimetil-4-nitro-perhidro-pirido[1,2-a] [l,4]diazepin 10 ml etilacetáttal készített oldatát. A reakcióelegyet betöményítjük és a maradékot kloroformból átkristályosítjuk. Op. 189 C°. 2. példa 2,4-dimetil-4-nitro-perhidro-pirido[l,2-a] [l,4]diazepin-dihidroklorid 11,3 g vizes 40%-os formalin-oldathoz jéghűtés közben hozzáadjuk 7,6 g a-(metilamino)pipekolin és 4,5 g nitroetán elegyét és az egészet 24 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyhez ezután etilacetátot adunk és káliumkarbonát-oldattal mossuk. A szerves fázis betöményítése után a maradékhoz ciklohexánt adunk és alumíniumoxid (semleges) felett kromatografáljuk. A kapott olajat az 1 b) példában leírt módon a dihidrokloriddá átalakítjuk. Kitermelés: 9,5 g (az elméleti hozam 53%-a). Op. 188 C°. 3. példa 4-etil-2-metil-4-nitro-perhidro-pirido[ 1,2-a] [ 1,4]diazepin-dihidro klorid Az előállítást a 2. példában leírt módon végezzük és nitrovegyületként 1-nitro-propánt alkalmazunk. Kitermelés: 40%. Op. 197 C° (aceton). 2
