169396. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-foszforamido- 3-metil-3-cefem-4-karbonsav-származékok előállítására
169396 elágazóláncú alkilgyököt, így például metil-, etil-, izopröpil-, n-butil- vagy hasonló gyököt jelent. A leírásban és az igénypontokban az R2 szubsztituens definíciójával használt „észter-védőcsoport" kifejezés a cefalosporin-vegyületek szintézise során általában alkalmazott védőcsoportokat jelenti. Ilyen tipikus védőcsoportok például az alkilgyökök, így metilgyök, halogénezett alkilgyökök, így 2,2,2-triklóretilgyök, araitól-, így benzilcsoport, p-nitrobenzil-csoport, p-metoxibenzil-csoport, fenacilgyök, benzhidrilgyök, trialkilszililgyökök, így a trimetilszililgyök stb. Az észter-védőcsoportok és ezek funkciója az irodalomból jól ismert és így azok szabadon megválaszthatok, feltéve, hogy védőfunkciójukat betöltik. Kiterjedt kutatásaink során azt találtuk, hogy a (II) általános képletű 7-foszforamido-cefalosporánsav-származékok jó kitermeléssel, könnyen előállíthatók közvetlenül a megfelelő (I), általános képletű foszfarnidopenicillin-származékokból. Előre nem volt várható, hogy a penicillin-származékoknak cefalosporin-származékokká történő átalakulása akkor is végbemegy, ha a penicillin-származék 6-helyzetű aminocsoportja az (I) általános képlet szerinti foszforsavamid alakjában van jelen. Az (I) és (II) általános képletű vegyületek újak, az irodalomban még nincsenek leírva. Mint már említettük, az (I) általános képletű peniciUin-szulfoxid-szármázékok új vegyületek, az irodalomban még nincsenek leírva és előnyösen a következő módokon állíthatók elő: 1, A (IV) általános képletű foszfamido-penicillin-származékokat - ahol R! és R2 jelentése a fenti - inert oldószerben valamilyen peroxiddal oxidáljuk. A reakció kivitelezéséhez alkalmas peroxid például a perecetsav, monopermaleinsav, m-klórperbenzoesav, ózon stb. A reakciót előnyösen viszonylag alacsony hőmérsékleten végezzük, ahol a |3-laktám-gyűrű és a peroxid még nem 'bomlik. -20C° és szobahőfok (kb. 20-30C°) közötti hőmérséklet gyakorlatilag megfelel. A (IV) általános képletű foszfamidopenicillin-származékok új vegyületek és 6-aminopenicillánsavnak, vagy ennek származékainak és dialtólhalogénfoszfátnak a reakciójával állíthatók elő. 2. Az (V) általános képletű 6-aminopenicillánsav-szulfoxid-származékokat - ahol R2 jelentése a fenti — valamely (VI) általános képletű dialkilhalogénfoszfáttal —ahol Rí jelentése a fenti és X halogénatom— reagáltatjuk inert oldószerben és olyan hőmérsékleten, ahol a /3-laktám-gyűrű még nem bomlik. -40 C és szobahőfok közötti hőmérséklet általában megfelel. Savelvonóként valamely bázis, így piridin, kinolin, dietilanilin és hasonlók előnyösen alkalmazhatók. Az (V) általános képletű 6-aminopenicillánsav-szulfoxid-származékok új vegyületek és a következőképpen állíthatók elő: a (Vu) általános képletű penicillin-G- (vagy —V-) -szulfoxid-származékokat — ahol R C6H 5 CH 2 - vagy a C 6 H s OCH 2 -csoport és R 2 észter-védőcsoport — inert oldószerben bázis jelenlétében foszforpentakloriddal kezeljük, s így a megfelelő iminokloridot képezzük, amelyet rövidszénláncú alkohollal kezelve, a megfelelő iminoétert állítjuk elő. Az így kapott iminoétert vízzel kezelve hidrolizáljuk, és így a megfelelő (V) általános kép-5 létű 6-aminopenicillánsav-szulfoxid-származékhoz jutunk. Megfelelő inert oldószerek a kloroform, diklórmetán, toluol és hasonlók. A foszforpentakloridot általában feleslegben használjuk 1 mól penicillin-származékra előnyösen több mint 2 mól fe-10 leslegben. Az előnyös reakcióhőmérséklet kb. -40 C -0C . Savelvonó bázisként megfelelnek a tercier aminők, például piridin, kinolin, dietilanilin stb. A kapott iminokloridot izolálhatjuk, de általában a reakciókeveréket kezeljük feleslegben vett 15 alkohollal, és így képezzük az iminoétert. Rövidszénláncú alkohol lehet a metanol, etanol, izopropanol, n-butanol stb. A reakció könnyen kivitelez. hető a fenti hőmérsékleten (iminoklorid képzése). A hidrolízist előnyösen viszonylag alacsony hőmér-20 sékleten hajtjuk végre, ahol a (3-laktám-gyűrű még nem bomlik, ez a hőmérséklet általában kb. -10-+10C0 . 3. Penicillin-G- (vagy -V-)-szulfoxid-származékokat foszforpentahalogeniddel, majd alkohollal 25 reagáltatva, a megfelelő iminoétert képezzük, és ezt alkáliával kezeljük. A penicillin-G- (vagy —V—)-szulfoxid-származék és a foszforpentahalogenid reakcióját vízmentes inert oldószerben tercier amin-bázis mint savelvonószer jelenlétében hajtjuk 30 végre. Megfelelő oldószer a kloroform, diklórmetán, toluol stb. A foszforpentakloridot általában feleslegben, 1 mól penicillin-származékra előnyösen több mint 2 mól feleslegben alkalmazzuk. A reakcióhoz megfelelő hőmérséklettartomány kb. -40 C -0C°. 35 Savelvonóként használható bázisok például a tercier aminők, így a piridin, kinolin, dietilanilin stb. A kapott iminokloridot izolálhatjuk, de általában a reakciókeveréket kezeljük feleslegben vett alkohollal, és így képezzük az iminoétert. Rövidszénláncú 40 alkoholként használható például metanol, etanol, izopropanol, n-butanol stb. A reakció könnyen végbemegy az iminoklorid-képzéshez használt fenti hőmérsékleten. Az így kapott iminoétert - izolálás nélkül — feleslegben vett bázissal kezelve kapjuk az 45 (I) általános képletű foszfamidopenicillin-vegyületeket. Bázisként alkalmazhatók például a tercier aminők, így piridin, kinolin, dietilanilin stb., vagy valamely szervetlen bázis, így nátriumhidrogénkarbonát, nátriumkarbonát stb. 50 Az (I) általános képletű penicillin-szulfoxid-származékoknak a (II) általános képletű 7-amino-3--dezacetoxi-cefalosporánsav-származékokká történő átalakítását inert, előnyösen a vízzel azeotrop keve-55 réket képező oldószerben hajtjuk végre. Az (I) általános képletű vegyületek (II) általános képletű .vegyületekké történő átalakításához alkalmas, vízzel azeotrop keveréket képező oldószerek az aromás szénhidrogének, igy benzol és toluol, alifás 60 halogénezett szénhidrogének, igy diklóretán, ciklusos éterek, igy dioxán, nitril-oldószerek, így acetonitril, ketonok, így metil-izobutil-keton stb. Az átalakítás során néha jobb eredmény érhető el, ha oldószerként a fenti inert oldószerek helyett 65 részben vagy egészen tercier amidot használunk. 2
