169396. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-foszforamido- 3-metil-3-cefem-4-karbonsav-származékok előállítására
5 169396 6 Ilyen tercier amid például a dimetilformamid; dimetilacetamid stb. Előnyösen használható a dioxán és diklóretán és dimetüformamid keveréke. A koncentrációhatárok igen különbözőek lehetnek, és az alkalmazható koncentráció nincs megszabva. Előnyös, ha az (I) általános képletű vegyület koncentrációja 1— 20súly%. Az átalakítást ugyan a szobahőmérséklet (kb. 20-30 C°) feletti reakcióhőmérsékletek széles tartományában elvégezhetjük, de előnyös az átalakítást az alkalmazott oldószer visszafolyatási hőmérsékletén végezni, s az átalakítási reakció során képződött vizet a rendszerből azeotrop desztillálással eltávolítani: kiváltképpen előnyös a 80-170 C° hőmérséklettartomány. A reakció során képződött víz a reakciórendszerből eltávolítható a szerves szintéziseknél szokásos dehidratálószerekkel végzett kezeléssel is, ami lehet például kalciumklorid, magnéziumszulfát, kalciumoxid, molekulasziták stb. Ebben az esetben előnyös, ha az azeotrop keverékkel kidesztillált oldószert víztelenítjük a fenti dehidratálószerrel, azután a víztelenített oldószert visszajuttatjuk a reakciórendszerbe. Erre a célra jó eredménnyel használhatók a Soxleth vagy Dean-Stark stb. készülékek. A konverziót savas jellegű vegyület katalitikus mennyiségének jelenlétében hajtjuk végre. A reakcióhoz használható savas vegyületek például a szerves savak, így szulfonsavak, mint metánszulfonsav, p-toluolszulfonsav, naftalinszulfonsav és hasonlók, szerves foszfonsavak, így metánfoszfonsav, diklórmetánfoszfonsav és foszfonsavmonoészterek, így -monometil- vagy -monofenilészter, továbbá a 2—5 szénatomos karbonsavak vagy ezek anhidridjei, így ecetsav, propionsav stb., és ezen savak anhidridjei, továbbá ásványi savak így foszforsav, kénsav stb. Bizonyos esetekben a karbonsavanhidridek, így az ecetsavanhidrid, használhatók oldószerként és ilyenkor kettős funkciójuk van, mint oldószerek és mint savas vegyületek szerepelnek. Az alkalmazott savas vegyület lehet valamely erős sav és gyenge bázis sója is, például amelynek pKb-értéke 4 felett van, így piridinfoszfát, piridin-mono-Ó-szubsztituált-ortofoszfát, kinolinhidroklorid stb. A savas vegyület és az (I) általános képletű vegyület mólaránya általában 0,001 :0,5, előnyösen 0,01 : 0,2. '* A találmány szerinti eljárás kiviteli módját közelebbről a példákkal szemléltetjük, anélkül azonban, hogy a találmány oltalmi körét ezekre korlátoznánk. Ha más megjelölés nem szerepel, a részek és százalékok súlyban értendők. 1. példa 90 ml vízmentes dioxánhoz 3,0 g 6/3-dimetil-f o s z f amido-2,2-dimetil-penám-3-karbonsav-2,2,2-triklóretilészter-1-oxidot és 0,3 g diklórmetánfoszforsav-piridiniumsót adunk, és a keveréket 5,5 órán át visszafolyatással forraljuk, miközben a kondenzált desztillátumot Linde 3A molekulaszitával (Showa Union gyártmány) töltött oszlopon a reakcióedénybe visszacirkuláltatjuk. A reakció befejeződése után a reakciókeveréket vízlégszivattyúval csökkentett nyomáson koncentráljuk, a maradékot kloroformban oldjuk és vízzel mossuk. A kloroformos fázist vízmentes magnéziumszulfáton szárítjuk, és vízlégszivattyút használva, csökkentett nyomáson koncentráljuk. A maradékot „Florisil" (magnézium-5 szilikát) oszlopon kromatografáljuk, és kloroformmal eluáljuk. Az eluátumból az oldószert eltávolítva 2,4 g 3-metil-7j3-dimetilfoszfamido-cef-3-ém-4--karbonsav-2,2,2-triklóretilésztert kapunk amorf szilárd termék alakjában. 10 Az analízis eredménye: [aß° = +73,2(c=l, CHCI3) IR spektrum: pmax (nujol): vc . 0 1790 és 1760 cm-1 . 15 NMR spektrum (CDC13): ő 2,22 ppm (3-CH 3 ). Op.: 87-89 C°. 2. példa 20 100 ml diklóretán és 50 ml dimetilformamid keverékében 5,0 g 6j3-dimetilfoszfamido-2,2-dimetü-penam-3-karbonsav-2,2,2-triklóretüészter- 1-oxidot és 0,2 g metánszulfonsavat oldunk, és a keveréket 25 15 órán át forraljuk, miközben a kondenzált desztillátumot az 1. példa szerint visszacirkuláltatjuk. A reakció befejeződése után a reakciókeveréket vízlégszivattyút használva csökkentett nyomáson szárazra pároljuk, és a maradékot „FlorisiT'-oszlopon 30 kromatografáljuk, amit kloroformmal eluálunk. Az eluátumból az oldószert eltávolítva 3,7 g 3-metil-7j3-dimetilfoszfamido-cef-3-ém-4-karbonsav-2,2,2-triklóretilésztert kapunk amorf szilárd termék alakjában. 35 A termék IR és NMR spektrumai az 1. példa szerint kapott termék spektrumaival azonosak. 3. példa 40 20 ml vízmentes dioxánhoz 1,0 g 60-dimetilf o sz f a mi d o-2,2-dimetil-penam-3-karbonsav-metilészter-1-oxidot és 0,1 g diklórrnetánfoszforsav-piridiniumsót adunk, és a keveréket 8 órán át forraljuk, 45 miközben az 1. példában leírt módon járunk el. Olaj alakjában 0,55 g 3-metil-7/3-dimetilfoszfamido-cef-3-ém-4-karbonsav-metilésztert kapunk. IR spektrum: vmax (CHC1 3 ): vc=0 1780 és 1725 cm-1 . 50 NMR spektrum: (CDC13): ő 2,15 ppm (3-CH 3 ). 4. példa 55 50 ml vízmentes dioxánhoz 3,0 g 60-dietilfoszfamido-2,2-dimetil-penam-3-karbonsav-2,2,2-triklóretilészter-1-oxidot és 0,2 g diklórmetánfoszforsav-piridiniumsót adunk és a reakciókeveréket Során át forraljuk, miközben az 1. példában leírt 60. módon járunk el. 1,8 g 3-metü-7j3-dietilfoszfamido-cef-3-ém-4-karbonsav-2,2,2-triklóretilésztert kapunk amorf szilárd termék alakjában. IR spektrum pmax (CHC1 3 ): vc -0 1780 és 1760 cm-1 . 65 NMR spektrum (CDC13): ő 2,20 ppm (3-CH 3 ). 3
