169394. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új, heterociklusosan helyettesített diaminok előállítására
5 169394 6 patkány uterus. A vegyületek a pentagastrin vagy élelmiszer által stimulált gyomorsav szekréciót is gátolják. A vegyületek aktivitását az altatott patkányokon észlelt hatásos dózissal, azaz a már említett intravénásán adagolt 0,5—256 mikromól/kg dózissal jellemezhetjük. A vegyületek nagy része ebben a vizsgálatban 1-10 mikromól/kg dózisnál 50%-os gátlást mutat. A találmány szerinti eljárás továbbfejlesztéseként gyógyászati készítményeket Alíthatunk elő, amelyek hatóanyagát legalább egy I általános képletű vegyület, vagy annak gyógyászatilag alkalmas savval képezett addíciós sója alkotja, mely készítmény továbbá gyógyászatilag megfelelő hordozókat is tartalmaz. Addíciós sókat például sósavból, hidrogénbromidból, hidrogénjodidból, kénsavból vagy maleinsavból állíthatunk elő, ha a savat a megfelelő I általános képletű bázissal reagáltatjuk ismert módon, például úgy, hogy a bázist rövidszénláncú alkanolban savval kezeljük, vagy ioncserélő gyantát használunk és így vagy közvetlenül a bázisból, vagy egy másik addíciós sóból kapjuk a kívánt sót. A gyógyászatilag alkalmas hordozóanyag szilárd vagy folyékony lehet. Szilárd hordozóként pl. laktózt, terra alba-t, szacharózt, talkumot, zselatin agart, pektint, akácmézgát, magnézium-sztearátot, sztearinsavat stb. használhatunk. Folyékony hordozóanyagok például a szirupok, földimogyoró-olaj, olívaolaj, víz stb. lehetnek. A gyógyászati készítményeket többféleképpen is kikészíthetjük. Szilárd hordozóanyag esetén a készítményt tablettázhatjuk, kemény zselatin kapszulába helyezhetjük por vagy pirula, vagy pedig pasztilla formájában. A szilárd hordozó mennyisége előnyösen 25 mg-lg körül lehet. Folyékony hordozó esetén a készítményt szirup, emulzió, lágy zselatin kapszula, steril fecskendezhető formában, például ampullában, vizes vagy vízmentes szuszpenzió formájában készíthetjük ki. A gyógyászati készítmények előállítása ismert módon történik, például keveréssel, granulálással, préseléssel vagy a hatóanyag feloldásával, a kívánt kikészítési formának megfelelően. A hatóanyag olyan mennyiségben van jelen a készítményben, amennyi a hisztamin-hatás gátlásához szükséges. Az adagolás orálisan vagy parenterálisan történik. Előnyösen minden adagolási egység 50—250 mg körüli mennyiségben tartalmazza a hatóanyagot. Különösen előnyös a 100—200 mg körüli adagmennyiség. A hatóanyagot előnyösen napjában háromszor adagoljuk, egyenlő elosztásban. A napi adag körülbelül 150-750 mg, előnyösen 300-600 mg. Bizonyos esetekben más gyógyászatilag aktív hatóanyagot is lehet a készítményben. A készítményt előnyösen annak megfelelően adagoljuk, hogy az adagolás tabletta, kapszula vagy fecskendezhető oldat formájában történik-e. Találmányunk részleteit a következő példákkal szemléltetjük közelebbről, anélkül azonban, hogy az oltalmi kört a példákra korlátoznánk. 1. példa a) (i) 10,2 g 4-metü-5-[(2-amino-etii)-tiometil]imidazolt 75 ml etanolban oldunk és az oldatot 5 lassan, keverés közben, 200 ml széndiszulfidhoz öntjük. Az elegyet szobahőmérsékleten állni hagyjuk egy éjjelen át, majd a képződött szilárd anyagot vizes izopropilalkoholból átkristályosítjuk. így 9,8 g N-/2-[(4-metil-5-imidazolil)-metiltio]-etil/-ditio-10 karbamidsavat kapunk. Op.: 127-9 C . Analízis a CgHi3N 3 S 3 képletre: talált: C = 38,6%, H = 5,5%, N = 16,7%, 15 számított: C = 38,8%, H = 5,3%, N = 17,0%. (ii) 4 g metiljodidot hozzáadunk 7 g ditiokarbamidsav 100 ml metanollal képezett szuszpenzió-20 jához. Az elegyet szobahőmérsékleten 1,5 óráig keverjük és így oldatot kapunk. Az oldatot bepároljuk, a maradékot izopropilalkohol-éterből átkristályosítjuk, így 8,6 g S-metil-N-/2-[(4-metil-5-imidazolil)-metütio]-etil/-ditiokarbamát-hidrojodidot ka-25 punk. Op.: 167-9 C°. (iii) J5,6g S-metil-N-/2[(4-metil-5-imidazolil> -metiltio]etil/-ditiokarbamát-hidrojodidot és 6,8 g 30 4-metil-5-[(2-amino-etil)-tiometil]-imidazolt 200 ml 0,9 g nátriumot tartalmazó etanolban 8 órát forraljuk visszafolyató hűtő alatt. A terméket oszlopkromatográfiásán tisztítjuk, szilikagél oszlopon etilacetát-izopropil-alkohol 5 :1 arányú elegyével, mint 35 eluáló szerrel. Ily módon N,N'-bisz/2-[(4-metil-5--imidazolil)-metiltio]-etil/-tiokarbamidot kapunk, amelyet etanoi-hidrogénklorid hozzáadásával dihidrokloriddá alakítunk át. A termék súlya: 2,5 g. Op.: 115-120 C°. 40 Analízis a CisH24 N 6 S 3 • 2HC1 képletre: talált: C =39,1%, H = 5,7%, N = 17,8%, S = 20,6%, 45 Cl = 15,3%, számított: C =39,4%, H = 5,7%, N =18,4%, S =21,0%, Cl = 15,5%. 50 b) 34,0 g 4-metü-5-[(2-amino-etil)-tiometil]-imidazolt és 7,6 g széndiszulfidot 250 ml etanolban oldunk és az oldatot 6 órán át forraljuk visszafolyató hűtő alatt. A terméket oszlopkromatográfiás tisztítással betöményítjük szilikagél oszlopon, izopropil-55 alkohol-etilacetát eleggyel, majd izopropilalköhol-etanol eleggyel történő eluálással. Ily módon 18 g N, N ' - b i sz / 2-[(4-metil-5-imidazolil)-metiltio]-etil/-tiokarbamidot kapunk. Op.: 133-135 C°. 60 Analízis a Ci5 H 2 4N 6 S 3 képletre: talált: C =47,0%, H =6,1%, N = 22,0%, számított: C = 46,8%, H = 6,3%, « N=21,9%. 3
