169380. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 6,7-dialkoxi-2-metil- 4-oxotetrahidro- kinolin- és -1-karbonsav-alkil-észterei előállítására
9 16938° 10 adunk, majd keverjük az elegyet, jeges vízfürdőn lehűtjük, és 10 perc alatt, olyan sebességgel, jhogy a reakcióelegy hőmérsékleten 10 C° és 15 C között maradjon, 758 mg (8,02 mM), 1 ml metilénkloridban oldott klórhangyasav-metilésztert adunk hozzá. Eltávolítjuk a jégfürdőt és 45 percen át szobahőmérsékleten keverjük a reakcióelegyet, ezután 25 ml telített nátriumhidrogénkarbonát oldathoz öntjük. Elkülönítjük a metilénkloridos fázist, 25 ml telített nátriumhidrogénkarbonát és telített nátriumklorid oldattal mossuk, magnéziumszulfáttal vízmentesítjük, szűrjük, és desztilláljuk. Desztillációs maradékként sárga színű, szilárd halmazállapotú anyagot kapunk, amihez 5 ml vízmentes étert adunk, szűrjük a szuszpenziót, a szűrési maradékot kevés éterrel mossuk, és levegőn szárítjuk. így 1,1 g sárga színű, szilárd halmazállapotú, 156-158 C hőmérsékleten olvadó terméket kapunk. 10 ml forró etilacetában oldjuk a terméket, 50 mg Darco G 60 aktív szenet adunk hozzá, majd szűrjük a szuszpenziót, és a szűrlethez hexánt adva kikristályosítjuk a végterméket. Fehéres színű, szilárd halmazállapotú,- 159-160 C° hőmérsékleten olvadó, 727 mg súlyú anyagot kapunk, ha a kristályosítás után kapott terméket 24 órán át, csökkentett nyomáson (1 Hgmm) és 100 C° hőmérsékleten szárítjuk. Elemanalízis a Ci4H17 0 5 N képletre: számított: C =60,20%, H =6,13%, N = 5,01%, mért: C =60,31%, H =6,30%, N = 5,33%. 4. példa A 6,7-dimetöxi-2-metil-4-oxo-l ,2,3,4--tetrahidrokinolin-1 -karbonsav-butilészter előállítása 1,15 g (5,17 mM), az 1. példában megadott eljárással előállított lanolinhoz 751 mg (10,15 mM) vízmentes piridint és 5,5 ml metilénkloridot adunk, majd lehűtjük az elegyet, és nitrogénatmoszféra alatt, keverés közben, cseppenként, 10 perc alatt 1.03 g (7,60 mM), lml metilénkloriddal elegyített klórhangyasav-butilésztert adunk hozzá, miközben 10 C és 15 C között tartjuk a reakcióelegy hőmérsékletét. Az adagolás befejezése után eltávolítjuk a hûtôelegyet, és 45 percen át szobahőmérsékleten folytatjuk a keverést. Ezután 25 ml telített nátriumhidrogénkarbonát oldathoz öntjük az elegyet. Elkülönítjük a szerves oldószeres fázist, 25 ml telített nátriumhidrogénkarbonát oldattal és 50 ml telített nátriumklorid oldattal mossuk, magnéziumszulfáttal vízmentesítjük, szűrjük és desztilláljuk. A desztillációs maradékként kapott viszkózus, borostyánkőszínű olajos terméket HOC hőmérsékleten, 0,05 Hgmm nyomáson desztillálva 1.4 g igen viszkózus, borostyánkőszínű olajat kapunk. Elemanalízis a C17H23O5N képletre: számított: C = 63,53%, H = 7,21%, N = 4,36%, 5 mért: C =63,73%, H =7,16%, N = 4,07%. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek nyugtató hatását a következő vizsgálatok 10 egyikével vagy ezek közül többel bizonyítjuk: A) Reflex [Maffi, J., Pharmacol., 11, 129 (1959)]. B) Csillapító hatás. A kísérleteket hím Sprague-15 -Dawley patkányokkal végezzük, súlyuk közelítőleg 200 g, a kísérlet kezdete előtt szükség szerint kapnak táplálékot és vizet. Mindegyik kísérleti csoportba 8 patkányt osztunk, egy állatot csak egy alkalommal használunk. 20 Az orális kezelést követő 1,5. óra után mindegyik patkányt 1 órára egy standard, a mozgás regisztrálására alkalmas ketrecbe helyezzük. Ebben az eszközben a vizsgálandó állat egy 15x15x9 cm-es plexiüvegből készült zárt térbe 25 kerül. A plexiüveg ketrec egy acélból készült flexibilis kar egyik végéhez csatlakozik! Az egész szerkezet hangszigeteléssel van ellátva, levegőztető csövet tartalmaz, és lehetővé teszi az állat enyhe ugrálással járó mozgását. Egy az eszköz aljára sze-30 reit erőátviteli rendszeren leolvasható az állat ver-, tikális irányú mozgása. Az erőátviteli kar egy erősítővel, ez pedig egy analóg írókészülékkel van összekötve. A mozgás és a nyugalmi állapot idejének digitális mérőszámait egy áramkör segítsé-35 gével kapjuk meg oly módon, hogy az erősítő kimeneti áramát csillapítjuk és egyenirányítjuk, ami azután, ha az állat mozog, aktivál egy jelfogót. Ha a jelfogó 3 másodpercig nem áll feszültség alatt, úgy egy óra indul meg. Az állattól eredő 40 mozgás energiával látja el a jelfogót, ami mindeddig megállapítja az órát, míg az állat 3 másodpercen át tartó mozdulatlansága újra elindítja. Ez a három másodperces időintervallum kiküszöböli a még az aktív állatnál is megfigyelhető rövid inaktív 45 szakaszokat. A küszöbértéket olyan érzékehyre állítjuk be, hogy már jelentéktelen mozgás esetén is túllépjük azt, viszont ne érzékeljük mozgásnak az állat nyugtatott állapotban fennálló légzését. 200 g súlyú 50 patkányok esetén 5 g és 10 g közötti súlynak megfelelő erőátvitel mutatkozott megfelelő küszöbértéknek. C) Szimptomatolőgia. Négy, egyenként 3-3 egérből álló csoportoknak 55 intraperitoneálisan 31,6, 100, 316 vagy 1000 mg/testsúlykilogrammnyi mennyiségű vizsgálandó vegyületet adunk. Az adagolást követően 0,5, 2 és 5 óra múlva szimptomatológiai megfigyeléseket végzünk. A megfigyelések „minden vagy 60 semmi" jellegűek, és autonóm, izom, reflex és viselkedésbeli természetűek. Ha jellemző szimptómák figyelhetők meg 31,6 mg/testsúlykilogramm hatóanyag adagolásakor, úgy tízes alapú logaritmus 0,5 egységenként további hatóanyagcsökkentéseket 65 végzünk. A nyugtató hatásra utaló szimptómákat 5
