169379. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-hidroximetil-3-hidroxi-6-(1-hidroxi- 2-terc-butilamino-etil)-piridin és savaddíciós sói előállítására
3 169379 , hez adjuk. További, alkalmas savakat sorolunk fel még az alábbiakban. A találmány szerinti eljárás során kiindulási anyagként használt 2-hidroximetil-3-benziloxi-piridin-6-epoxietán, 2-fenil-4H-pirido[3,2-d]-l,3-dioxin-6-epoxietán és 2,2-diszubsztituált-4H-pirido[3,2-d]-l,3-dioxin-6-epoxietán, különösen a 2,2-dimetü-4H-pirido[3,2-d]-l ,3-dioxin-6-epoxietán előállítását a kiviteli példákban írjuk le. A fenti reakciólépések kivitelezése során az eljárás első kiviteli alakjának hidrogénezési lépésénél alkalmazott nyomás szobahőmérsékleten atmoszférikus nyomástól 4,l,atm-ig terjedhet. A feltételek nem kritikusak, és a kívánt reakciósebesség szerint választhatók m'eg. Az oldallánc hidroxilcsoportja hidrogenolízisének minimálisra szorítása érdekében előnyös, ha a hidrogénezési reakció során víz van jelen. A víz mennyisége nyomnyi mennyiségtől 30 mól ekvivalens mennyiségig terjedhet, a korlátozó tényező a hozzáadott vízmennyiség hígítóhatásának a debenzilezés sebességére gyakorolt hatása. Az előnyös vízmennyiség ebben a reakcióban 10—20 mólekvivalens. A palládium katalizátor lehet "maga a fém, de előnyösen alkalmazható katalizátor forma a faszén hordozóra felvitt palládium és előnyös az 5% palládiumot tartalmazó faszén. Palládium- vagy báriumszulfát is használható katalizátorként a találmány szerinti eljárás kivitelezése során. Alkalmasnak találtuk a palládiumkormot is, amely sima vörös palládium és hidrogénezéssel palládiummá redukált palládiumoxid. Raney-nikkel ugyancsak használható az eljáráshoz katalizátorként. A terc-butüaminnal végzett első reakciólépés során a melegítés mértéke nem kritikus és csupán a kívánt reakciósebességtől függ. Nyitott rendszerben végzett reakciónál 35 C és reflux hőmérséklet közötti hőfok előnyös. Ha azonban a reakciólépéseket zárt rendszerben hajtjuk végre, akkor 85 C -ig terjedő refluxhőmérséklet tartása előnyös. Zárt edényben 75 C -on 1 -5 óra reakcióidőre van általában szükség. Az eljárás második kiviteli alakjánál a savas hidrolízis reakciólépés során az előző lépésben kapott terméket 1 -tői 6-ig terjedő pH-n - előnyösen 2-től 4-ig terjedő pH-n - hidrolizáljuk. A hidrolízist a szokásos módon hajtjuk végre és valamennyi savas hidrolízis kivitelezésére alkalmas konvencionális ásványi sav használható e célra. Könnyű hozzáférhetőségük miatt előnyösen sósavat, kénsavat, foszforsavat vagy salétromsavat használunk. A találmány szerinti eljárás részét képezi természetesen a mono- vagy dihidroklorid vagy egyéb savaddíciós mono- vagy disó előállítása is. Ez többek között úgy történhet, hogy a megfelelő savat, pl. sósavat az eljárás első kiviteli alakja esetében az első reakciólépés termékéhez adjuk, az eljárás második kiviteli alakja esetében pedig a második reakciólépés termékéhez. Egyéb, gyógyászatilag elviselhető anionokat szolgáltatnak a brómhidrogén, jódhidrogén, salétrom-, kén-, kénes-, foszfor-, ecet-, tej-, citrom-, borkő-, borostyánkő-, maiéin- és glukonsav. Ha a savaddíciós só elkészülte után a szabad bázist kívánjuk előállítani, akkor a savaddíciós sót egy bázissal, mint nátriumhidroxiddal végzett reagáltatás útján semlegesíthetjük. Ezután a szabad bázis bármilyen egyéb savaddíciós sóvá alakítható át. Megjegyezzük, hogy a találmány szerinti 5 terc-butü-piridin vegyületek előnyös alakja a savaddíciós disó: 1. példa 10 2-hidroximetil-3-hidroxi-6-(l-hidroxi-2--terc-butüamino-etil)-piridin-dihidroklorid előállítása 15 A) 2-hidroximetil-3-benziloxi-piridin-6--epoxietán 700 g (2,88 mól) 2-hidroximetil-3-benziloxi-piridin-6-karboxaldehid (lásd a 3 700 681 sz. USA-beli 20 szabadalmi leírást) 6,5 liter száraz tetrahidrofuránnal készült oldatát nitrogén atmoszféra alatt 15±2C°-on keverjük és 5 perc alatt 381 ml (3,02 mól) trimetilklórszilánt adunk hozzá. A keverést további 15 percig folytatjuk, majd 417 ml tri-25 etilamint adunk hozzá. A reakcióelegyet 25 C°-ra melegítjük és a trimetüamin-hidroklorid sót leszűrjük. A kapott szűrletet ezután cseppenként 4,67 liter 0-5 C -ra hűtött, száraz dimetilszulfoxiddal készült 30 nátriumhidrid-szuszpenzióhoz (128 g 57%-os nátriumhidrid olajos szuszpenziója száraz tetrahidrofuránnal mosva) adjuk. Ez 20 perc alatt történik. Ezután a reakcióelegyhez 676 g (3,31 mól) porított trimetilszulfóniumjodidot adunk, majd az elegyet 35 szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni. A hidrid-fölösleg elbontására a reakcióelegyhez 1 óra leforgása alatt cseppenként 108 ml vizet adunk, majd az elegyet további 1 órán át keverjük. Ezután a reakcióelegyet 43 liter jeges vízbe öntjük 40 és izopropiléterrel sokszor extraháljuk. Az egyesített extraktumokat telített vizes nátriumklorid•oldattal mossuk, majd vízmentes nátriumszulfáton szárítjuk. Az oldószer1 vákuumban történt ledesztillálása után 575 g (kitermelés 78%) terméket ka-45 punk olaj alakjában. A magmágneses rezonancia vizsgálat (CDC13 ) az alábbi csúcsokat mutatta [ppm (8)]: 3,0> (az epoxidcsoport 2H-je), 3,9 (az epoxidcsoport lH-je), 4,3 (az OH-csoport lH-je), 4,8 (a CH2 OH-csoport 50 2H-je), 5,0 (a benzilcsoport 2H-je), 7,5 (a piridin C4 , C s szénatomjához kapcsolódó 2H, és 7,3 (a fenilcsoport 5H-je). B) 2-mdroximetU-3-benziloxi-6-(l*hidroxi-55 -2-terc-butüamino-etil)-piridin-dihidroklorid 3,6 liter terc-butilaminhoz 7,32 g (0,0285 mól) 2-hidroximetil- 3-benziloxi-piridin-6-epoxietánt adunk és az elegyet visszafolyató hűtő alkalmazása mellett 60 atmoszférikus nyomáson 47 órán át melegítjük. A reakcióelegyet olajjá pároljuk be, melyet 1 liter tetrahidrofuránnal kezelünk és vákuumban szárazra töményítünk be. Az így nyert olajat ismét feloldjuk tetrahidrofuránban (4,32 liter), majd ezután 65 592 ml (7,1 mól) 12 n sósavval kezeljük és 1 órán 2
