169379. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-hidroximetil-3-hidroxi-6-(1-hidroxi- 2-terc-butilamino-etil)-piridin és savaddíciós sói előállítására
5 169379 6 át keverjük. A reakcióelegy térfogatát kb. felére csökkentjük és a kikristályosodott 2-hidroximetil-3--benzüoxi-6-(l-hidroxi-2-terc-butüammo-etü)-piridin-dihidrokloridot szűrjük és vákuumban szárítjuk. A kitermelés 1,1kg (68%), a termék olvadáspontja 5 186-189 C°. C) 2Jiidroximetil-3-hidroxi-6-(l-hidroxi-2--terc-butilamino-etil)-piridin-dihidroklorid 10 5,5 liter vízmentes metanolhoz 675 g (1,67 mól) fenti benziloxi-vegyületet, 199 ml desztillált vizet és 347,4 g nedves (50% katalizátor, 50% víz), faszénre felvitt 5% palládiumot tartalmazó katalizá- 15 tort adunk és a reakcióelegyet egy 7,5 literes hidrogénező autoklávban, szobahőmérsékleten, 3,4 atm hidrogénnyomáson keverjük. 3 óra 45 perc eltelte után a hidrogénfelvétel megszűnik, a hulladék katalizátort a reakcióelegyből kiszűrjük. A szűrletet 20 vákuumban olajjá töményítjük be, majd azt 3 liter vízmentes etanolban oldjuk. A vizet azeotrop desztillációval ledesztillálva az oldatot olajjá koncentráljuk be, azt 47 ml etanolos sósavat tartalmazó 1 liter metanolban oldjuk. Az oldatot 30 percen át 25 keverjük, 4 liter izopropilétert adunk hozzá és a kapott csapadékot szobahőmérsékleten egy éjszakán át keverjük. A terméket leszűrjük, izopropiléterrel mossuk és vákuumban szárítjuk. A kitermelés 509 g (97,5%). A végtermék végső tisztítását me- 30 tanol-aceton elegyből történő átkristályosítással végezzük. 470 g terméket kapunk, amely 185-187 C -on bomlás közben olvad. A termék a 3 700 681 sz. USA-beli szabadalmi leírásban leírt termékkel azonos. 35 2. példa 2-Hidroximetil-3-hidroxi-6-(l -hidroxi-2-terc- 40 -butilamino-etil)-piridin-dihidroklorid A) 6-Hidroximetil-2-fenil-4H-pirido[3,2-d]-dioxin 45 31 g (0,2 mól) 2,6-bisz(hidroximetil)-3-hidroxi-piridin (lásd 3 700 681 sz. USA-beli szabadalmi leírást) 101 ml (1 mól) benzaldehiddel készített szuszpenziójához 20-25 C°-on cseppenként, 45 percen át 56,7 g (0,4 mól) bórtrifluorid-éterátot 50 adunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük és a benzaldehid-fölösleget vákuumban eltávolítjuk. A szobahőmérsékleten állt maradékot 75 ml 10 mólos vizes nátriumhidroxid-oldathoz adjuk, és a terméket metiléndikloriddal extraháljuk. 5S A szerves fázist elválasztjuk, vákuumban 100 ml-re koncentráljuk be és a metilénkloridot n-hexánnal hígítjuk. A kikristályosodó nyersterméket leszűrjük és megszárítjuk. 37,4 g (kitermelés 77%) 85-89 C° olvadáspontú anyagot kapunk. A további tisztítást *° aceton-n-hexán elegyből végzett átkristályosítással hajtjuk végre. 22,1 g, 114-118 C° olvadáspontú terméket kapunk. Elementár-analízisének eredményei az alábbiak: a C!4Hi 3O3N képlet alapján: 65 számított: C =69,13, H =5,39, N = 5,76, talált: C =69,21, H =5,43, N = 5,70. B) 6-Formil-2-fenil-4H-piridot3,2-d]-l,3--dioxin 38,8 g (0,4 mól) aktivált mangánoxid 400 ml benzollal készült szuszpenziójához 48,6 g (0,2 mól) 6-hidroximetil-2-fenil-4H-pirido[3,2-d]-l,3-dioxin 250 ml benzollal készült oldatát adjuk és a reakcióelegyet reflux-hőmérsékleten egy éjszakán át keverjük. Az elegyet forrón (50 C ) szűrjük, a szűrletet vákuumban 49,7 g olajos habbá koncentráljuk. A közbenső terméket szilikagél kolonnán kromatografálással tisztítjuk (1 kg 60—200 mesh szemcseméretű szilikagél, 8 x 75 cm-es kolonna), majd etilacetáttal eluáljuk. Az eluátumokat egyesítjük és szárazra pároljuk. 11,75 g 110-114C olvadáspontú terméket kapunk. Az elementár analízis eredményei az alábbiak: a C14 H n 0 3 N képlet alapján számított: C =69,71%, H =4,60%, N = 5,80%, talált: C =69,57%, H =4,69%, N = 5,73%. C) 2-Fenü-4H-pirido[3,2-d]-l,3-dioxin-6--epoxietán 132 mg (13 mmól) nátriumhidrid, 1,67 g (13 mmól) trimetilszulfóniumklorid és 20 ml tetrahidrofurán keverékének visszafolyató hűtő alkalmazása melletti forralásával [lásd COREY E. J. és munkatársai: J. Am. Chem. Soc. 87 k., 1353 old. (1965)] készített dimetiloxoszulfóniúrn-metilidhez cseppenként 10 ml tetrahidrofuránban oldott 2,4 g (10 mmól) 6-formil-o2-fenil-4H-pirido[3,2-d]-l ,3-dioxint adunk 55±2C hőmérsékleten. A hozzáadás után, mely 1 órát vesz igénybe, a reakcióelegyet 55 C -on, további 1,5 órán át keverjük. Az elegyet vákuumban 10 ml-re koncentráljuk be, nitrogén alatt 25 ml vizet adunk hozzá cseppenként és a közbenső terméket etilacetáttal extraháljuk. Az extraktumot elválasztjuk, magnéziumszulfát fölött szárítjuk és vákuumban besűrítjük. A termék 2,45 g olajos szilárd anyag. A magmágneses rezonancia vizsgálat (CDCI3) a következő csúcsokat mutatja [ppm (ő)]: 3,1 (az epoxidcsoport 2H-je), 4,0 (az epoxidcsoport lH-je), 5,19 (1,3-dioxin 2H-je), 6,1 (a dioxin lH-je), 7,2 (a piridin C4 és C 5 atomja), 7,28 (a fenilcsoport 5H-je). D) 6<l-Hidroxi-2-terc-butilamino-etil)-2--fenil-4H-pirido[3,2-d]-l,3-dioxin 2,3 g (9 mmól) 2-fenil-4H-pirido[3,2-d]-l,3-dioxin-6-epoxietán 25 ml etanollal készült elegyéhez 0,95 ml terc-butilamint adunk és a kapott reakcióelegyet 2 órán át reflux-hőmérsékleten melegítjük. További 1 ml terc-butilamint adunk az elegyhez és
