169379. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-hidroximetil-3-hidroxi-6-(1-hidroxi- 2-terc-butilamino-etil)-piridin és savaddíciós sói előállítására

MAGYAR NÉPKÖZTÁRSASÁG ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL SZABADALMI LEÍRÁS Bejelentés napja: 1974. MI. 20. (PI-439) Amerikai Egyesült Államok-beli elsőbbsége: 1973. XII. 26. (428.451) 1974.X. 09. (513.213) Közzététel napja: 1976. VI. 28. Megjelent: 1977. VIII. 31. 169379 Nemzetközi osztályozás: C07D 213/30, 213/38 Feltaláló: Susumu Nakanishi vegyész, Niantic, Connecticut, Amerikai Egyesült Államok Tulajdonos: Pfizer Ine., NEW YORK, New York, Amerikai Egyesült Államok Eljárás 2-hidroximetil-3-hidroxi-6-( l-hidroxi-2-terc-butilamino-etil)-piridin és savaddíciós sói előállítására 1 A találmány tárgya új eljárás az emlősöknél 0-adrenerg agonista hörgőtágítóként használható 2 -h i d roximetü-3-hidroxi-6-( 1 -hidroxi-2-terc-butilamino-etil)-piridin és savaddíciós sói előállítására. E vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy valamely II általános képletű - mely képletben W jelentése benzilcsoport, Z jelentése hidrogénatom^ vagy W és Z együttesen egy IV általános képletű "acetál- vagy ketál-maradékot képeznek, ahol R és R' metilvagy fenilcsoport, vagy R jelentése hidrogénatom és R' fenilcsoport - vegyületet legalább ekvimoláris mennyiségű terc-butilaminnal melegítünk, majd a nyert vegyületről 10 15 a) a benzilcsoportot katalitikus hidrogénezéssel illetve b) a IV általános képletű csoportot savas hidrolízissel lehasítjuk, és kívánt és lehetséges esetben a kapott terméket savaddíciós sójává alakítjuk át, és/vagy a 20 savaddíciós sót a szabad bázissá alakítjuk. A reakciókat az 1. és 2. reakcióábra szemlélteti. Ismeretes, hogy az 1972. október 24-én közzétett 3 700 681 sz. USA-beli szabadalmi leírás leírta 25 az emlősöknél hörgőtágítóként használható 2-hidro x i me t fl-3-hidroxi-6-(l -hidroxi-2-aminoetil)-piridineket. A piridinszármazékok e csoportjában leírták a fenti piridinvegyületek I. képletű terc-butil-származékát is. 30 A találmány tárgya a fenti piridinvegyületek terc-butil-származékának előállítására szolgáló új - és a 3 700 681 sz. ÜSA-beli szabadalomban le nem írt - eljárás. Az ismert eljárás szerint 2-hidroximetil-3-benziloxi-6-piridin-6-karboxaldehidet nitrálnak, a kapott 6-(l-hidroxi-2-nitroetil)-vegyületet a megfelelő aminovegyületté redukálják, majd az aminocsoportot szubsztituálják, végül lehasítják a 3-benzilcsoportot. Ezen eljárással a terc•alkilamino-vegyületek nem is állíthatók elő. Ezeket úgy nyerik, hogy nem az említett aldehidből, hanem terc-alkil-izonitrilből indulnak ki, a kapott megfelelő 2-piridil-2-hidroxi-acetamidot hidrokloridjává alakítják, majd diboránnal dekarbonilezik, végül hidrogenolízissel lehasítják a benzilcsoportot. így a megfelelő terc-butilaminovegyületet 10—12% kitermeléssel kapják 4 lépésben. A találmány szerinti eljárás —ha a kiindulási epoxivegyület előállítását is számítjuk a fenti aldehidből-, 50% feletti kitermelést eredményez, és csak két, illetve három reakciólépésre van szükség. A találmány szerinti eljárásba beletartozik a találmány szerinti terc-butil-származék egy és kétértékű savakkal képezett savaddíciós sójának előállítása. Ezek a sók emlősöknél különösen jó hörgőtágítók. A sókat - többek között - úgy állíthatjuk elő, hogy a kívánt savat, mint sósavat az eljárás fenti, első kiviteli alakja esetében az első reakciólépés termékéhez adjuk, vagy az eljárás fenti, második kiviteli alakja esetében a végtermék-169379