169362. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-helyettesített 7-amino-cef-3-em- 4-karbonsav- illetőleg 6-helyettesített 6-aminopenam- 3-karbonsav-származékok előállítására
17 169362 18 hány percig élénken rázzuk. A fázisok szétválása után a vizes fázist elkülönítjük, éterrel extraháljuk, a szerves oldószeres fázisokat egyesítjük, vízmentes magnéziumszulfáttal szárítjuk és bepároljuk csökkentett nyomáson. A bepárlási maradékot kevés 5 kloroformban oldjuk és az oldatot nagyvákuumban bepároljuk, majd ezt a műveletet újabb kloroformmal többször megismételjük. Az így kapott termék infravörös és magmágneses rezonancia-színképe a fent megadott értékeket mutatja. 10 C)7-hidroximetil-7-amino-cefalosporánsav-benzhidrilészter 100 mg porított 2,4-dinitro-fenilhidrazin, 15 85,5 mg p-toluolszulfonsav-monohidrát és 3 ml abszolút etanol elegyét 30 percig keverjük. Ezután 304 mg 7-hidroximetil-7-(p-nitrobenzilidénamino)-cefalosporánsav-benzhidrilészter 3 ml etanol és 0,5 ml diklórmetán elegyével készített oldatát 20 adjuk hozzá. Az elegyet 30 percig keverjük, majd leszűrjük, a szűrőn maradt szilárd anyagot etán óllal alaposan mossuk, a mosófolyadékot a szűrlettel egyesítjük és csökkentett nyomáson, szobahőmérsékleten vagy ennél alacsonyabb hőmérsékleten be- 25 pároljuk. A kapott gyantaszerű maradék kloroformban felvett infravörös színképe 5,60 mikronnál (|3-laktám) és 5,76 mikronnál (észter) mutat abszorpció-sávokat, ennek alapján a termék a 7-hidroximetil-7-amino-cefalosporánsav-benzhidrilészter 30 p-toluolszulfonsavas sójaként azonosítható. 3,5 ml éter, 0,5 ml etilacetát, 2 ml víz és 22 mg dikáliumhidrogénfoszfát elegyéhez 100 mg 7-hidroximetil-7-amino-cefalosporánsav-benzhidrilészter p-toluolszulfonsav-sót adunk, majd az elegyet né- 35 hány percig élénken rázzuk. A fázisok szétválása után az éteres fázist elkülönítjük, a vizes fázist éterrel extraháljuk, a szerves oldószeres fázisokat egyesítjük, vízmentes magnéziumszulfáttal szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A kapott 40 gyantaszerű maradékot kevés kloroformban oldjuk és az oldatot nagyvákuumban bepároljuk, majd ezt a műveletet újabb kloroformmal többször megismételjük. Az így kapott 7-hidroximetil-7-amino-cefalosporánsav-benzhidrilésztert preparatív vékony- 45 réteg-kromatográfiával tisztítjuk, éter és etilacetát alkalmazásával (a kívánt termék Rf -értéke 0,5 körül van). A kapott 7-hidroximetil-7-amino-cefalosporánsav-benzhidrilészter az alábbi jellemző értékeket mu- 50 tatja: Magmágneses rezonancia-színkép (CDCl3 -ban): csúcsértékek 444 (10H), 421 (1H), 307, 294, 289, 275 (2H), 291 (1H), 235 (2H), 226, 207, 203, 184 (2H), 158 (B, 2H), 120 (3H), cps, tetrametü- 55 szilántói a csökkenő térerősségek felé mérve. Infravörös színkép (CHCl3 -ban): 2,8-3,1 mikron (NH-OH), 5,60 mikron (0-laktám), 5,74 mikron (észter). 60 D) 6-hidroximetil-6-amino-penicillánsav-benzilészter 6 - hi d roximetil-6-(p-nitrobenzilidénamino)-penicillánsav-benzilészterből a fent A), B) és C) alatt 65 leírttal egyező módon állítjuk elő a 6-hidroximetil-6-amino-penicillánsav-benzilészter p-toluolszulfonsavas sóját, amely 168—169 C -on olvad. Elemzési adatok: a C23 H 29 N 2 0 7 S 2 képlet alapján: számított: C =54,31%, H = 5,55%, N = 5,51%, S =12,61%, talált: C =54,01%, H = 5,59%, N = 5,42%, S = 12,64%. Infravörös színkép (nujolban): 2,85, 2,99, 3,7-4,3 (NH, OH), 5,63 (/Maktám), 5,77 mikronnál (észter). Magmágneses rezonancia-színkép (dimetilszulfoxid-d6 ): csúcsértékek 454, 446, 431, 422 (4H), 445 (5H), 330 (1H), 314 (2H), 274 (1H), 233 (2H), 138 (3H), 97 (3H), 83 (3H), cps, tetrametilszilántól a csökkenő térerősségek felé mérve. A kapott terméket a fenti A), B) és C) bekezdésekben leírt módon vizes dikáliumhidrogénfoszfát-oldattal kezeljük, amikor is 6-hidroximetil-6--amino-penicillánsav-benzilésztert kapunk gyantaszerű termék alakjában. Ennek infravörös színképe 2,8 - 3,4 mikronnál (NH-OH), valamint 5,6 - 5,8 mikronnál (j3-laktám és észter) mutat abszorpció-sávokat. A termék magmágneses rezonancia-színképe a következő csúcsértékeket mutatja (CDCl3 -ban, tetrametilszilántól a csökkenő térerősségek felé mérve, Hz-ben kifejezve): 449 (5H), 325 (1H), 313 (2H), 268 (1H), 235 (2H), 145 (széles, 2H), 97 (3H), 86 (3H). Vékonyréteg-kromatogramon (250 mikronos szilikagél-lemezen) lényegileg egyetlen foltot mutat (előhívva 50% etilacetátot tartalmazó benzollal). E) 6-metil-6-amino-penicillánsav-benzilészter A megfelelő 6-metil-származékból kiindulva (a fent megadottal egyenértékű kündulóanyag-mennyiség alkalmazásával), az A), B) és C) alatt leírt eljárással 19,5 mg 6-metil-6-amino-penicillánsav-benzilésztert kapunk, amelynek magmágneses rezonancia-színképe az alábbi csúcsértékeket mutatja: 1,42, 1,59 6 (geminális dimetil), 1,59 S (6a-metil), 1,85 6 (NH2), 4,44 § (3-H), 5,20 S (OCH20), 5,24 S (5a-H), 7,38 5 (aromás H). Infravörös színkép: 5,61 (/3-laktám) és 5,71 (észter-karbonil) mikronnál. MS: erős 320, 292, 250, 130. F) 6-etil-6-amino-penicillánsav-benzilészter Az előző szakaszokban leírttal egyező módon, de a megfelelő 6-etil-származék egyenértékű mennyiségéből kiindulva 48 mg 6-etil-6-amino-penicillánsav-benzilésztert állítunk elő. A kapott termék magmágneses rezonancia-színképe: 1,1 S t, 2,0 ő, q, J = 7Hz (6a-etil), 1,40, 1,58 S (geminális dimetil), 2,0 5 (NH2), 4,44 (3-H), 5,20 S (OCH20), 5,25 6 (5a-H), 7,4 6 (aromás H). Infravörös színkép: 2,95 mikron (N-H), 5,65 és 5,72 mikron (0-laktám és észter-karbonil). 9
