169362. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-helyettesített 7-amino-cef-3-em- 4-karbonsav- illetőleg 6-helyettesített 6-aminopenam- 3-karbonsav-származékok előállítására
169362 11 12 (1H), 225, 207, 203, 184 (2 H), 135 (3 H), 119 (3 H), ciklus/mp-ben mérve. Hasonló módon állítható elő a 7-(p-nitrobenzi-1 i d é namino)-7-metiltio-cefalosporánsav-benzhidrilészter • a 7-(p-nitrobenzilidénamino)-cefalosporánsav-benzhidrilészterből metánszulfenilklorid helyett bisz-(metil)-diszulfid alkalmazásával is. Az így kapott termék fizikai jellemzői azonosak a fentebb megadottakkal. A fenti példában leírt eljárással, de metánszulfenilklorid, illetőleg bisz-(metil)-diszulfid helyetl más alkánszulfenilkloridok, illetőleg bisz-(rövidszénláncú alkil)-diszulfidok reagensként való felhasználásával állítjuk elő az alábbi hasonló 7-alkiltio-származékokat is: 7-(p-hitrobenzilidénamino)-7-metiltio-cefalosporánsav-benzhidrilészter, 7-(p-nitrobenzilidénamino)-7-etiltio--cefalosporánsav-benzhidrilészter, 7-(p-nitrobenzilidénamino)-7-izopropiltio-cefalosporánsav-benzhidrilészter, 7-(p-nitrobenzilidénamino)-7-n-butiltio--cefalosporánsav-benzhidrilészter. 5. példa 7-hidroximetil-7-(p-nitrobenzilidénamido)-cefalosporánsav-benzhidrilészter 60 mg 7-(p-nitrobenzilidénamino)-cefalosporánsav-benzhidrilésztert —amelyet a 2. példában leírt módon állítottunk elő - egy ampullába helyezünk, az ampullába lassú nitrogén-gázáramot vezetünk, majd néhány perc múlva 0,3 ml N,N-dimetilformamidot adunk hozzá. A nitrogén-bevezetést tovább folytatjuk, ezt a gázáramot körülbelül 30 másodpercig a kapott zöldesbarna oldaton keresztül buborékoltatjuk, majd a nitrogénhez formaldehid-gázt elegyítünk, amelyet 15 mg paraformaldehid nitrogén-gázáramban történő melegítés útján fejlesztünk. A kapott oldatot azután nagyvákuumban bepároljuk, a kapott gyantás maradékot kevés kloroformban oldjuk, a kloroformot azután nagyvákuumban ismét elpárologtatjuk. Az így kapott gyantás jellegű termék infravörös színképe hidroxil-, j3-laktám- és észter-csoportokra jellemző abszorpció-sávokat mutat. A CDCl3 -ban felvett magmágneses rezonancia-színkép a várakozásnak megfelelően a benzilidén-protonnak megfelelő szinglettet mutatja, továbbá a hidroximetil-csoportnak megfelelő új abszorpció-sávot. A megfigyelt csúcsértékek (cps egységekben - ciklus/sec — kifejezve, a tetrametilszilántól az alacsonyabb térerősségek felé mérve) a következők: 517 (1H), 486, 473, 467, 458, (4H), 431 (10H), 407 (1H), 305 (1H), 300, 288, 282, 268, (2H), 240 (2H), 222, 204, 198, 180 (2H), 116 (3H), a terméket a fentiek alapján 7-hidroximetil-7-(p-nitrobenzilidénamido)-cefalosporánsav-benzhidrilészterként azonosítottuk. A fent leírttal egyező módon állíthatók elő a megfelelő 7-(a-alkil)-hidroximetil-származékok is. így például 7-(a-metil)-hidroximetil-7-(p-nitrobenzilidénamino)-cefalosporánsav--benzhidrilészter, 7-(a-etil)-hidroximetil-8-(p-5 -nitrobenzilidénamino)-cefalosporánsav-benzhidrilészter, illetőleg 7-(a-izopropii)-hidroximetil-7-(p-nitrobenzüidénamino)-cefalosporánsav-benzhidrilészter !0 előállítására a fent leírt eljárás szerint dolgozunk, csupán azzal az eltéréssel, hogy formaldehid helyett acetaldehidet, propionaldehidet, illetőleg izobutiraldehidet alkalmazunk a példában megadottal egyenértékű mennyiségben. 15 Ugyancsak a leírt módon állíthatjuk elő a 2. példában ismertetett módon előállított további imino-vegyületek megfelelő 7-hidroxialkil-származékait is. 20 6. példa 6-metil-6-(p-nitrobenzilidénamino)-penicillánsav-benzilészter 25 110 mg 6-(p-nitrobenzilidénamino)-penicillánsav-benzilésztert —78 C hőmérsékleten, nitrogén-gázáramban 4 ml tetrahidrofuránban oldunk és 0,109 ml 2,3 mólos fenillítium-oldatot adunk hozzá. Ily módon a 6-lítium-származék sötét tinta-30 kék színű oldatát kapjuk. Ehhez 0,2 ml metiljodid 5 ml dimetilformamiddal készített oldatát adjuk és az elegyet 25 C hőmérsékletre melegítjük, majd 20 percig ezen a hőmérsékleten tartjuk. Ily módon mennyiségi hozammal kapjuk a 6-metil-6-(p-nitro-35 benzilidénamino)-penicillánsav-benzilésztert, amely az alábbi fizikai jellemzőket mutatja: Magmágneses rezonancia-színkép: 1,4, 1,5 5 (geminális dimetil), 1,8 6 (6a-metil)-, 4,3 6 (3-H), 5,2 S (OCH20), 5,3 5 (5a-H), 8,8 ő (-CH=N), 9 40 aromás H 7,3 - 8,3 5-nél. Infravörös színkép: 0-laktám és észter-karbonil csúcsértékek 5,64, illetőleg 5,71 mikronnál. A fent leírttal egyező módon állítjuk elő, metiljodid helyett egyenértékű mennyiségű etiljodid al-45 kalmazásával a 6-etil-6-(p-nitrobenzilidénamino)-penicülánsav-benzilésztert, hozam: 135 mg. Magmágneses rezonancia-színkép: 1,08 S, t., 2,2 5, q., J = 7Hz (6a-etil), 1,4, 1,5 5 (geminális dimetü), 4,37 5 (3-H), 5,215 (OCH20), 5,43 5 50 (5a-H), 8,77 5 (CH=N), 7,3 - 8,3 5 (aromás H). Infravörös színkép: j3-laktám és észter-karbonil csúcsértékek 5,64, illetőleg 5,71 mikronnál. A fenti terméknek megfelelő további rövidszénláncú alkil-származékok és hasonló vegyületek a 55 3. példában leírt módon állíthatók elő. 7. példa 60 6-metoxi-6-(p-nitrobenzilidénamino)-penicillánsav-benzilészter A 6. példában leírt módon állítjuk elő 6<p-nitrobenzilidénamino)-penicillánsav-benzilészterből a 65 6-lítium-származék közbenső terméket, majd ehhez 6
