169362. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-helyettesített 7-amino-cef-3-em- 4-karbonsav- illetőleg 6-helyettesített 6-aminopenam- 3-karbonsav-származékok előállítására
169362 13 14 bisz-(metil)-peroxidot adunk. A reakcióelegyet a 4. példában leírt eljárással dolgozzuk fel, ily módon 6-metoxi-6-(p-nitrobenzihdénamino)-penicillánsav-benzilésztert kapunk. A 6-(p-nitrobenzilidénamino)-6-metiltio-penicillánsav-benzilésztert ugyancsak a fent leírt módon állíthatjuk elő, ha a 6-(p-nitrobenzilidénamino> -penicillánsav-b^enzilésztert a 4. példában leírt módon metánszulfenilkloriddal reagáltatjuk. 100 mg kiindulóanyagból ily módon 139 mg 6-(p-nitrobenz il i d é n a min o ) - 6 -metiltio-penicillánsav-benzilésztert kapunk, amelynek magmágneses rezonancia-színképe az alábbi csúcsértékeket mutatja (cps egységekben kifejezve, a tetrametilszilántól az alacsonyabb térerősségek felé mérve): 521 (1H), 492, 484, 476 (4H), 437 (5H), 331 (1H), 309 (2H), 226 (1H), 134 (3H), 91 (3H), 84 (3H). Ugyanilyen eljárással állítjuk elő a fenti vegyület további rövidszénláncú alkoxi- és rövidszénláncú alkiltio-származékait is. 8. példa 6-klór-6-(p-nitrobenzilidénamino)-penicillánsav-benzilészter 110 mg 6-(p-nitrobenzibdénamino)-penicillánsav-benzilésztert -78 C° hőmérsékleten, nitrogén-gázáramban 5 ml tetrahidrofuránban oldunk. Az oldathoz, ugyancsak -78 C hőmérsékleten először 0,109 ml fenillítiumot, majd 0,10 ml terc-butilhipokloritot adunk. Az eredetileg tintakék színű oldat halványbarnára színeződik. 25 másodperc múlva 1 ml oly tetrahidrofurános oldatot adunk hozzá, amely a tetrahidrofurán mellett 0,1 ml vizet és 0,1 ml ecetsavat is tartalmaz. Ezután 100 ml benzolt adunk az anyaghoz, majd az oldószer túlnyomó részét vákuumban elpárologtatjuk, a maradékhoz 50 ml benzolt adunk és az így kapott oldatot először 2pH-értékű vizes foszfát-pufferoldattal, majd vízzel, végül 8 pH-értékű vizes foszfát-pufferoldattal mossuk. Az elkülönített szerves oldószeres fázist vízmentes magnéziumszulfáttal szárítjuk, szűrjük és az oldószert elpárologtatjuk. Maradékként 126 mg 6-klór-6-(p-nitrobenzilidénamino)-penicillánsav-benzilésztert kapunk, amelynek magmágneses rezonancia-színképe az alábbi értékeket mutatja: 1,4, 1,5 5 (geminális dimetil), 4,6 Ő (3-H), 5,2 0 (OCH2 0), 5,8 S (5-H), 7,3-8,3 0 (aromás H), 8,8*6 (CH=N). Infravörös színkép: 5,58 mikron (/Maktám), 5,72 mikron (észter). A 6-bróm-6-benzilidénamino-penicillánsav-benzilésztert az alábbi módon állítjuk elő: 6-amino-penicillánsav-benzilészter 3 g (0,01 mól) mennyiségét 200 ml benzolban oldjuk, az oldathoz 1,06 g (0,01 mól) benzaldehidet adunk, majcT a benzolt lassan ledesztilláljuk mindaddig, míg a desztillációs maradék térfogata 50 ml-re nem csökken. Ebből azután az oldószert csökkentett nyomáson elpárologtatjuk, a bepárlási maradékot 30 ml éterben oldjuk és az oldatot éjjelen át hűtőszekrényben állni hagyjuk. Csekély mennyiségű nem oldódó szennyezés válik ki, ezt kiszűrjük az oldatból és a szarletet bepároljuk. Maradékként 3,5 g 6-benzilidénamino-penicillánsav-benzilésztert kapunk. E vegyület 0,394 g mennyiségét 15 ml víz-5 mentes tetrahidrofuránban oldjuk nitrogén-légkörben, az oldatot -78 C°-ra hűtjük és 30 másodperc alatt hozzáadunk 0,5 ml 2,3 mólos fenillítium-oldatot. A reakcióelegyet 5 percig keverjük, majd 0,2 g N-bróm-szukcinimid 3 ml vízmentes tetra-10 hidrofuránnal készített oldatát adjuk hozzá. A hűtőfürdőt ezután eltávolítjuk és a reakcióelegyet 0 C hőmérsékletre hagyjuk felmelegedni. Az oldószert csökkentett nyomáson elpárologtatjuk, a maradékot 30 ml metUénkloridban oldjuk, az oldatot 15 először 7 pH-értékű vizes foszfát-pufferoldattal, • majd vízzel mossuk, szárítjuk és kb. 10 m! térfogatra bepároljuk. Ily módon 6-bróm-6-benzilidénamino-penicillánsav-benzilészter oldatát kapjuk, ezt az oldatot közvetlenül felhasználhatjuk a következő 20 reakciólépésben, az említett közbenső termék 6-metoxi-6-benzilidénamino-penicillánsav-benzilészterré való átalakítására. Ez a következő módon történik: 0,200 g ézüstoxidot 20 ml metanolban szuszpen-25 dalunk, Az előző műveletben kapott 10 ml brómbenzilidénamino-vegyület-oldatot 10 perc alatt hozzácsepegtetjük az ezüstoxid-szuszpenzióhoz. A reakcióelegyet 15 percig keverjük, majd az ezüstoxidot kiszűrjük és a szűrletet bepároljuk. A bepárlási 30 maradékot benzolban oldjuk, 7 pH-értékű vizes foszfát-pufferoldattal kétszer mossuk, majd szárítjuk és bepároljuk. Maradékként 0,412 g 6-metoxi-6-benzilidénamino-^enicillánsav-benzilésztert kapunk barnásvörös olajszerű termék alakjában. 35 Infrarövös színkép: 5,61 mikron (/Maktám), 5,72 (észter), 6,09 (C=N). Magmágneses rezonancia-színkép: 8,45 S (CH=N), 5,57 5 (5H), 5,17 0 (CH2-C 6 H S ), 3,53 S (O-CH3), 1,57 0 és 1,39 0 (geminális dimetil). 9. példa 6-hidroximetil-6-(p-nitrobenzilidénamino)-45 -penicillánsav-benzilészter Egy ampullába beviszünk 200 mg 6-(p-nitrobenzilidénamino)-penicillánsav-benzilésztert és 0,5 ml N,N-dimetilformamidot. Nitrogén-gázáramot veze-50 tünk rövid ideig a kapott smaragzöld színű oldaton keresztül, majd formaldehidgáz-tartalmú nitrogén-áramot vezetünk az oldatba, ez utóbbit oly módon állítjuk elő, hogy nitrogén-gázáramban 50 mg paraformaldehidet melegítünk. Az oldat zöld színe 55 rövid idő alatt narancssárgára változik, az így elszíneződött oldatot nagyvákuumban bepároljuk, a kapott gyantaszerű maradékhoz néhány csepp kloroformot adunk, ezt elpárologtatjuk, majd ezt a műveletet meg egyszer megismételjük. A végül ka-60 pott maradékot preparatív vékonyréteg-kromatográfíával tisztítjuk, egy 1000 mikronos szilikagél-lemezen, fluoreszcens indikátorral, 20% etilacetátot tartalmazó benzolt alkalmazunk oldószerként. A kromatografálás során kapott sárga sávot, 65 amely rövid vagy hosszú hullámhosszú ibolyántúli 7
