169362. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-helyettesített 7-amino-cef-3-em- 4-karbonsav- illetőleg 6-helyettesített 6-aminopenam- 3-karbonsav-származékok előállítására
9 169362 10 15 0 mg 7-aminocefalosporansav-benzhidrilésztert (az elméleti hozam 35%-a) kapunk, amely 110-115 C°-on olvad. 2. példa 7-(p-nitrobenzilidénamino)-cefalosporánsav-benzhidrilészter 438 mg 7-amino-cefalosporánsav-benzhidrilészter és 151 mg p-nitrobenzaldehid elegyét 5 ml diklórmetánban, 0,2 - 0,5 g magnéziumszulfát hozzáadásával szobahőmérsékleten 1/2 óra hosszat keverjük, majd csökkentett nyomáson bepároljuk a reakcióelegyet. A kapott terméket, amely magmágneses rezonancia-színképe alapján p-nitrobenzilidénamino-származékként azonosítható, további tisztítás nélkül használjuk fel a következő reakciólépésben. 3. példa 7-(p-nitrobenzilidénamino)-7-metil-cefalosporánsav-benzhidrilészter 286 mg 7-(p-nitrobenzilidénamino)-cefalosporánsav-behzhidrilésztert 8 ml vízmentes tetrahidrofuránban oldunk. Az oldatot —78 C hőmérsékletre hűtjük és nitrogén-légkörben 0,218 ml 2,3 mól fenillítiumot adunk hozzá. Ezután 0,4 ml metiljodid 10 ml dimetilformamiddal készített oldatát adjuk az elegyhez. A reakcióelegyet 1/2 óra alatt szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni, majd hozzáadjuk 100 ml benzolhoz és a benzolos elegyet először háromszor vízzel, majd egyszer 2 pH-értékű vizes foszfát-pufferoldattal, azután ismét vízzel, majd 8 pH-értékű foszfát-pufferoldattal mossuk. Szárítás után az oldatot leszűrjük és az oldószert elpárologtatjuk. Maradékként 330 mg nyers terméket kapunk. Ezt magmágneses rezonanica-színképe és infravörös színképe alapján jellemezzük, az alábbi csúcsértékeket kapjuk: Magmágneses rezonancia-színkép: 1,8 6 (7a-metil), 1,9 ő (acetil), 3,3, 3,4 § (SCH2 ), 4,7, 4,8 S (CH2OAc), 4,8 5 (6o-H), 6,9 6 (CH0 2 ), 8,65 6 (CH=N), 7,2 - 8,2 6 (aromások). Infravörös színkép: béta-laktám és észter karobnilcsoportokat jelző csúcsértékek 5,64 és 5,74 mikronnál. A fentiek alapján a termék 7-(p-nitrobenzilidéna mi n o ) -7 -metil-cef alosporánsav-benzihidrilészterkén t azonosítható. A 7-(p-nitrobenzilidénamino)-7-etil-cefalosporánsav-benzhidrilésztert a fent leírthoz hasonló módon állítjuk elő, 143 mg 7-(p-nitrobenzilidénamino)-cefalosporánsav-benzhidrilésztert alkalmazva kiindulóanyagként, ezt 2 ml tetrahidrofuránban -78 C hőmérsékletre hűtjük és nitrogén-légkörben 0,8 ml etiljodid 10 ml hexametil-foszforamiddal készített oldatát 4 perc alatt hozzáadjuk. Az elegyet azután szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni, 50 ml benzollal hígítjuk és a fentiekben leírt módon mossuk. Vízmentes magnéziumszulfáttal való szárítás után a szerves oldószeres oldatot leszűrjük és az oldatot elpárologtatjuk, maradékként nyers 7-(p-nitrobenzilidénamino)-7-etil-cefalosporánsav-benzhidrilésztert kapunk. A termék jellemző adatai: Magmágneses rezonancia-színkép: 1,08 6, t, 5 2,16 6, q, J = 7Hz (7a-etil>, 1,97 6 (acetil), 3,03, 3,34, 3,41, 3,716 (SCH2 ), 4,95 6 (6a-H), 4,53, 4,76, 4,89, 5,116 (CH2 OAc), 6,95 6 (CH0 2 ), 8,82 6 (CH=N), 7,2 - 8,2 6 (aromások). Infravörös színkép: 5,65 mikron (béta-laktám), 10 5,74 mikron (észter). Hasonló módon állítjuk elő a további 7-(rövidszénláncú)-alkil-származékokat is. Ily módon metilszulfát, izopropilszulfát, butilszulfát, fenilszulfát, illetőleg hexilszulfát alkalmazásával a következő ha-15 sonló származékokat állítjuk elő: 7-(p-nitrobenzilidénamino)-7-metil-cefalosporánsav-benzhidrilészter, 7-(p-nitrobenzilidénamino)-7-izopropil-20 -cefalosporánsav-benzhidrilészter, 7-(p-nitrobenzilidénamino)-7-butil-cefalosporánsav-benzhidrilészter, 7-(p-nitrobenzilidénamino)-7-pentil-cefalosporánsav-benzhidrilészter. 4. példa 7-(p-nitro-benzilidénamino)-7-metiltio-3-30 -cefalosporánsav-benzhidrilészter 200 mg 7-(p-nitrobenzilidénamino)-cefalosporánsav-benzhidrilésztert 2,0 ml tetrahidrofuránban, -78 C° hőmérsékleten 0,2 ml 2,3 M fenillítium-ol-35 dattal kezelünk, majd egyenértékű mennyiségű tetrahidrofurános metánszulfenilklorid-oldatot — amelyet klór és metil-diszulfíd reakciója útján állítunk elő, a Douglass és munkatársai, J. Org. Chem. 25, 221 (1960) által leírt eljárás szerint, a kapott 40 metánszulfenllkloridot desztillálással tisztítjuk és tetrahidrofuránnal normál-oldatot készítünk— csepegtetünk hozzá. A reakció befejeződését a reakcióelegy színének hirtelen kivilágosodása mutatja. A reakcióelegyet ezután szobahőmérsékletre hagyjuk 45 felmelegedni, majd csökkentett - nyomáson gyorsan bepároljuk. Gyantaszerű maradékot kapunk, ezt benzolban oldjuk és az oldatot először vizes dikáliumhidrogénfoszfát-oldattal, majd nátriumdihidrogénfoszfát-oldattal, végül vízzel mossuk azután víz-50 mentes magnéziumszulfáttal szárítjuk és leszűrjük. A szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk, a kapott gyantaszerű maradékhoz széntetrakloridot adunk, bepároljuk szárazra és ezt a műveletet újabb széntetrakloriddal többször megismételjük. 55 Végül a kapott terméket vékonyréteg-kromatografálással tisztítjuk, négy, egyenként 1000 mikron vastagságú, 20 x 20 cm méretű szilikagél-lemezen, az előhívásra 5% etilacetátot tartalmazó kloroformot alkalmazunk. A kívánt 7-(p-nitrobenzilidén-60 amino)-7-metiltio-cefalosporánsav-benzhidrilésztert elkülönítjük, 57,4 mg mennyiségben kapjuk ezt a vegyületet. A. termék CDCl3 -ban felvett magmágneses rezonancia-színképe az alábbi csúcsértékeket mutatja: 525 (1 H), 495, 434, 468, (4 H), 437 65 (5 H), 370 (1 H), 308, 295, 288, 274 (2 H), 304 5
