169362. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-helyettesített 7-amino-cef-3-em- 4-karbonsav- illetőleg 6-helyettesített 6-aminopenam- 3-karbonsav-származékok előállítására

7 169362 8 aminnal reagáltatjuk. Aminként erre a célra anilin, hidrazin vagy valamely hidrazinszármazék, mint fenilhidrazin, 2,4-dinitrofenil-hidrazin vagy hasonlók alkalmazhatók. Savas katalizátorként bármely általánosan alkalmazott erős szeryes vagy szervetlen sav, például sósav vagy p-toluolszulfonsav alkalmazható. Az eljárás egyik előnyös kiviteli módja esetében aminként anilin-hidrokloridot alkalmazunk, amely egyidejűleg szolgáltatja az amin mellett a savat is. Egy másik előnyös kombináció 2,4-dinitrofenil-hidrazin és p-toluolszulfonsav. A reakció körülményeit oly módon választjuk meg, hogy ne «következzenek be káros hidrolízis- vagy gyűrűhasítási reakciók, reakcióközegként előnyösen valamely 1—5 szénatomos alkanolt, mint metanolt, etanolt vagy hasonlókat alkalmazunk, bár jó eredménnyel használhatók erre a célra más oldószerek, például dimetoxietán vagy dimetilformamid is. A reakcióhőmérséklet a környezetivel egyező lehet. Az alkalmazott sav és amin egymáshoz viszonyított mennyiségi aránya függ az alkalmazott (IV) általános képletű aldehid és az alkalmazott amin természetétől, minthogy egyensúlyi reakcióról van szó. Az adott esetben alkalmazandó legkedvezőbb mennyiségi arányok megállapítása a szakember számára nem jelent problémát. Az (A) reakció-folyamatábrán szereplő (V) és (VI) általános képletnek megfelelő új vegyületek, amelyek a találmány szerinti eljárásban közbenső termékként szerepelnek, értékes baktériumellenes, mégpedig Gram-pozitív és Gram-negatív baktériumok ellen egyaránt hatásos antibakteriális szerek előállítására használhatók fel. Ha a (VII) általános képletű vegyületek aminocsoportját acilezzük, oly antibakteriális hatású vegyületekhez jutunk, amelyek megnövelt hatást mutatnak Gram-negatív mikroorganizmusok ellen, emellett rezisztensek a béta-laktamáz enzimek lebontó hatásával szemben. E vegyületek igen hatásosak számos baktérium-fajta, mint például Proteus morganii ellen in vivo, emellett jó hatásúak a következő Gram-negatív baktériumok ellen is: Escherichia coli, Proteus vulgaris, Proteus mirabilis, Salmonella schottmuelleri, Klebsiella pneumoniae AD, Klebsiella pneumoniae B, és Paracolobactrum arizoniae. Az egyes vegyületek baktériumellenes hatás-erőssége függ az egyes termékek szerkezeti sajátságaitól, nem valamennyi ilyenfajta vegyület hat jól valamennyi mikroorganizmus ellen. A (VII) általános képletű penicillin-vegyület acilezés után felhasználható baktériumellenes hatású sporin-vegyületek előállítására is, az ismert gyűrűtágító módszerek alkalmazása útján. Ilyen módszer például a következő: a penicillin-vegyületben jelenlevő kénatomot a szulfoxid (S-*0) állapotba oxidáljuk, ózon vagy valamely persav, mint m-klór-perbenzoesav, trifluor-perecetsav vagy hasonló oxidálószer segítségével. Az így kapott penicillin-1-oxidot azután melegítés közben valamely savas katalizátorral kezeljük. Savas katalizátorként foszforsav, kénsav, foszfonsav, szulfonsav vagy ezek monoészterei vagy szerves származékai alkalmazhatók. A reakciót valamely a reakció szempontjából közömbös és előnyösen vízmentes oldószer jelenlétében folytatjuk le. Alkalmazhatunk valamely vízlekötőszert is a víz eltávolítása céljából, ha erre szükség van. A reakciót 75 C° és 140 C° közötti hőmérsékleten, előnyösen az alkalmazott oldószer forrási hőmérsékletén folytatjuk le. A gyűrűtágítási reak-5 ció után a kapott cefalosporin-molekula 3- és 4-helyzetében egyéb módosításokat is végrehajthatunk, hogy a kívánt hatásos végtermékhez jussunk. A találmány szerinti eljárás során felhasználásra 10 kerülő kündulóanyagokat ismert módszerekkel állíthatjuk elő, ilyen módszereket például a 650 444 sz. belga és 3 117 126 sz. Amerikai Egyesült Államok --beli szabadalmi leírások ismertetnek, e leírás további részeiben is ismertetünk e célra alkalmas 15 módszereket. Az oly (VI) általános képletű vegyületek, amelyek Rí helyén brómatomot tartalmaznak, szintén felhasználhatók az Rí helyén metoxicsoportot tartalmazó származékok előállítására. így tehát a 20 7-bróm- illetőleg 6-bróm-imino közbenső termékeket 7-metoxi- illetőleg 6-metoxi-imino-vegyületekké alakíthatjuk át, metanollal, valamely fémsó, mint katalizátor jelenlétében történő reagáltatás útján. Ez a reakció nem képezi ugyan a jelen találmány 25 részét, itt azonban abból a célból ismertetjük ezt a reakciót, hogy szemléltessük a brómozott közbenső termék egy további felhasználási lehetőségét. A cefalosporin-gyürű 4-helyzetében, illetőleg a 30 penicillin-gyűrű 3-helyzetében levő sav-funkció megvédésére alkalmazott csoportot azután az eljárás utolsó lépéseként valamely erre alkalmas ismert módszerrel eltávolítjuk és így az M helyén hidrogén-, nátrium- vagy káliumatomot tartalmazó ter-35 mékhez jutunk. A találmány szerinti eljárás gyakorlati kiviteli módjait közelebbről az alábbi példák szemléltetik, megjegyzendő azonban, hogy a találmány köre nincsen ezekre a példákra korlátozva. 1. példa 7-aminocefalosporánsav-benzhidrilészter 45 272 mg 7-amino-cefalosporánsavat 7 ml dioxánban szuszpendálunk 25 C hőmérsékleten és 170 mg p-toluolszulfonsav-monohidrát hozzáadásával 5 percig keverjük a szuszpenziót. Ezután 2 ml 50 metanolt adunk hozzá, az oldószereket vákuumban elpárologtatjuk, majd újabb dioxánt adunk hozzá, ismét bepároljuk, és ezt az eljárást még egyszer megismételjük, ugyancsak vákuumban. A végül kapott bepárlási maradékhoz 8 ml dioxánt, majd 55 290 mg difenil-diazometánt adunk. A nitrogén-fejlődés befejeződése után az oldószert vákuumban ledesztilláljuk, a maradékot 10 ml diklórmetán és 10 ml 8 pH-érték beállítására elegendő mennyiségű dikáliumhidrofoszfátot tartalmazó víz hozzáadásával 60 keverjük. A fázisokat ezután szétválasztjuk és a vizes fázist diklórmetánnal kétszer extraháljuk. A szerves oldószeres fázisokat egyesítjük, vízmentes nátirumszulfáttal szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. Maradékként olajos kristályokat kapunk, ezeket 65 éterrel mossuk, majd megszárítjuk. Ily módon 4